[发明专利]具有高水溶性的雷公藤内酯前药

说明书

发明领域

本发明涉及用作免疫抑制剂和抗炎剂的化合物。该化合物具有良好的水溶性并在体内转化为生物活性物质。

参考文献Ferrier,R.J.碳水化合物化学，Kennedy,J.F.,Ed.,Clarendon Press,Oxford 10(1990)。Garver,L.C.等，J.Am.Chem.Soc.104:867(1982)。Gleichmann,E.等，Immuno！.Today 5:324(1984)Hormi,O.E.O.和Nasman,J.H.,Syn.Commun.16:69(1986)。Kocienski,P.J.，保护基，Georg Thieme Verlag,Stuttgart(1994)。Komgold,R.和Sprent,J.,J.Exp.Med.1～:1687(1978)。Kupchan,S.M.等，J.Am.Chem.Soc.94:7194(1972)。Kupchan,S.M.等，美国专利3,005,108(1977)。Lipsky,P.E.等，美国专利5,294,443(1994)。Ma,P-C.等，J.Chin.Pharm.Sci 1:12(1992)。Mori,S.等，Tetrahedron 47(27):5051-5070(1991)。Morris,R.E.,Transplant Proc.23(6):2722-2724(1991)。Morris,RE.等，Transpiant Proc.L3(1):238-240(1991)。Murase,N.等，Transplantation 55:701(1993)。Ono和Lindsey,J.Thor.Cardiova′c.Surg.57(2):225-29(1969)。Pu,L.等，中国药理学报11:76(1990)。Wang,J.和Morris,R.E.,Transplantation Proc.23:699(1991)。Yu等，Acta PharmaceuticaSinica 27(11):830-836(1992)。Zheng,J.等，中国医学科学院学报13:391(1991)。Zheng,J.等，中国医学科学院学报16:24 (1994)。

发明背景

免疫抑制剂广泛地应用于治疗自免疫疾病以及治疗或预防移植排斥，包括治疗移植物抗宿主疾病(GVHD)，这是一种移植的骨髓细胞攻击受体细胞的疾病。普通的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、皮质类固醇、环磷酰胺、氨甲蝶呤、6-巯基嘌呤、长春新碱和环孢菌素A。总而言之，这些药物中没有一种是完全有效的，并且大多数受到严重毒性的限制。例如，环孢菌素A是一种广泛应用的药物，对肾具有显著的毒性。此外，有效治疗所需的剂量使患者对机会性侵入物感染的敏感性增加。

已经表明，从中药植物Tripterygium wilfordii(TW)中分离的许多化合物具有免疫抑制活性。有代表性的化合物包括雷公藤内酯、16-羟基雷公藤内酯、雷酚内酯、雷公藤羟内酯和雷公藤氯内酯醇，例如在Lipsky等(1994)和Zheng等(1991；1994)中所述。

无论如何，这些化合物的给药和治疗有效性受到其低水溶性的限制。该问题是通过下述方法解决的：在乙醇和聚乙氧基化蓖麻油(例如“CREMOPHOR EL^TM”)的混合物中配制该化合物，然后在盐水中稀释供静脉内注射给药。但是，该制剂具有很高的毒性，因为溶解这些化合物需要高浓度的加溶剂。例如，在该制剂中，加溶剂(乙醇加“CREMOPHOR EL^TM”)与雷公藤内酯的比例通常在1000∶1或者更高的数量级，因为雷公藤内酯的溶解度很差(Morris,1991；Morris等，1991)。悬浮液比溶液的剂量标准化更成问题。

因此，需要提供具有较低毒性和改进的水溶解度的免疫抑制化合物。理想的是，水溶液形式的该化合物表现出免疫抑制活性，或者可以在体内转化为免疫抑制形式。

发明概述

一方面，本发明提供了用作免疫抑制和抗炎治疗前药的化合物。该化合物是具有亲水取代基的雷公藤内酯衍生物，以结构式Ⅰ-Ⅲ表示，如下文所示。与非衍生化的母体化合物雷公藤内酯相比，该化合物具有更大的水溶性，并且可以在体内有效地水解转化为母体化合物。

当结合附图对本发明进行下列详细的描述时，本发明的这些和其他目的及特征将会变得更加清楚。

附图的简要说明

图1表示结构式Ⅰ的在内酯环上衍生的雷公藤内酯的制备；