[发明专利]可用于尿选择性α1－肾上腺素能受体阻滞剂的芳基哌嗪衍生物

说明书

1．发明领域

本发明涉及新型的哌嗪衍生物，它所具有的延长的尿-选择性α₁-肾上腺素能受体拮抗活性，超过先前的那些化合物。本发明的化合物有希望用于治疗良性前列腺增生(BPH)。本发明还涉及制造这种新型化合物、含这种化合物的药物组合物的方法，和用这种化合物治疗良性前列腺增生的方法。

2．相关领域描述

J.Med.Chem.,1997，第40卷，No.9，第1292-1315页中的综述叙述了现今治疗良性前列腺增生中可实行的重要的药理选择项目。两种最成功的治疗方法是基于由5α-还原酶抑制剂调节的雄激素水平和α-肾上腺素能受体拮抗作用。根据直接症状和排尿的缓解，5α-拮抗剂的有效性有限。α₁-拮抗剂表现得更为有效，能够迅速缓解主观症状，因此是控制良性前列腺增生治疗中优选的药征。α₁-肾上腺素能受体也存在于血管中，在调节血压中起重要作用。因此，就如最初被开发成抗高血压药一样，α₁肾上腺素能受体拮抗剂是特别重要的，而且可能对脂类功能失调和胰岛素抵抗也有有益作用(它们通常与原发性高血压相关)。

以下为通常用于治疗BPH的重要α₁-肾上腺素能受体拮抗剂。

但大部分这些已知的药物由于缺少对前列腺的和血管的α₁-肾上腺素能受体间作用的选择性，都带有血管副作用(如体位性低血压、昏厥、头晕、头痛等)。显然，对前列腺α₁-肾上腺素能受体有固有较大选择性的α₁-肾上腺素能受体拮抗剂能提供潜在增加的排尿益处。这就强调了前列腺选择性的α₁-肾上腺素能受体拮抗剂发现的重要性，它们能改善排尿而无现有药物存在的副作用。

最近，已有人通过低亲和力的α_1A-肾上腺素能受体亚类证明对高等动物如人和狗的前列腺组织评估过高。这使得可以开发选择性作用于这些病理排尿症状的药物。本发明涉及开发一种新型α₁-拮抗剂，即新一类的哌嗪化合物，对α_1A肾上腺素能受体具有较大的选择性作用，而且因此可提供选择性减缓前列腺增生和原发性高血压。

已有许多文献描述了与苯基哌嗪相关的药理活性。Eur.J.Med.Chem.-Chimica Therapeutica,1977，第12卷，No.2，第173-176页，描述了以下所示的带环酰亚氨基烷基侧链的取代的三氟甲基苯基哌嗪作为食欲抑制剂，没有CNS副作用。

如下所示，已有人报道了一些2-[3-(4-芳基-1-哌嗪基)丙基]-1H-苯并[de]异喹啉-1,3-(2H)-二酮/2,5-吡咯烷二酮(J.Indian Chem.Soc.,1986,V.LⅩⅢ,第529-530页)、N-(N⁴-芳基-N¹-哌嗪基甲基)-4-(4’-甲氧基苯基)哌啶-2,6-二酮(J.Indian Chem.Soc.,1978,V.LⅤ，第819-821页)和N-N⁴-芳基哌嗪基烷基)-邻苯二甲酰亚胺(J.Indian Chem.Soc.,1979,V.LⅥ，第1002-1005页)的合成和药理学。所示的这些化合物在试验动物中显现出抗高血压和CNS抑制活性。

但这些文献没有提到这些化合物的肾上腺素能受体阻滞作用，因此没有提到它们可用于治疗良性前列腺增生。