[发明专利]制备非晶性脱水型帕罗西汀盐酸盐的方法无效

专利信息
申请号: 99811643.2 申请日: 1999-08-06
公开(公告)号: CN1321155A 公开(公告)日: 2001-11-07
发明(设计)人: V·W·雅塞维茨;N·瓦德 申请(专利权)人: 史密丝克莱恩比彻姆有限公司
主分类号: C07D405/12 分类号: C07D405/12
代理公司: 中国专利代理(香港)有限公司 代理人: 周慧敏
地址: 英国英格兰米*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 制备 非晶性 脱水 型帕罗西汀 盐酸 方法
【说明书】:

本发明涉及药物活性化合物的制备方法以及按此方法制备的化合物在治疗上的应用。具体地讲,该发明涉及制备非晶性脱水型帕罗西汀盐酸盐的新方法。

具有抗抑郁症和抗帕金森症性能的药品在US-A-391273和US-A-4007196中已有叙述。在那些已经公开的化合物中特别重要的一个是帕罗西汀,即4-(4’-氟苯基)-3-(3’,4’-亚甲二氧基苯氧基甲基)哌啶的(-)反式异构体。该化合物以帕罗西汀盐酸盐的半水合物形式用于治疗,特别是治疗和预防抑郁症、强迫症(OCD)和恐慌症。

结晶性半水合帕罗西汀盐酸盐的制备已在EP-A-0223403(Beecham Group)中公开,还有多种结晶性脱水型已在WO 96/24595(Smithkline Beecham)中公开。WO96/24595描述了脱水A型的制备,它是由与有机溶剂如异丙醇或丙酮形成的中间体溶剂合物制备的。

由于难以在制造规模上使中间体溶剂合物的去溶剂化达到足够低的残留溶剂水平,因此该方法的价值受到限制。在常规设备如盘式干燥器、搅拌盘式干燥器和过滤干燥器中的真空干燥既需要高的干燥温度又需要长的干燥时间(常常超过24小时)。即使如此,常常有相当多的如超过2%(重量)的溶剂残留。基于经济考虑,长的干燥时间是不希望的,并且使用高温会带来多晶型转化的危险,特别是转化为帕罗西汀盐酸盐的脱水C型。

特别地,当帕罗西汀盐酸盐通过从无水异丙醇中结晶来分离提纯时,其产物是帕罗西汀盐酸盐的异丙醇溶剂合物。这种原料中帕罗西汀与异丙醇的摩尔比理论上为1∶1,因此含有14.1%(重量)的异丙醇。虽然相当困难,这些异丙醇可通过高温真空处理部分除去,并已有多个制备少量实验室样品的该类型去溶剂化实例发表。

充分除去异丙醇后的帕罗西汀盐酸盐的异丙醇溶剂合物是一种治疗抑郁症、恐慌症和焦虑症等有效的颇有价值的药用化合物。然而,目前已知的从异丙醇溶剂合物中根本上彻底除去异丙醇的唯一方法涉及使用顶替剂而不用高温真空(参见WO96/24595)。

在我们开发用高温处理有效制备去溶剂化帕罗西汀盐酸盐溶剂合物方法的研究中,我们发现一个主要的问题是结晶转化,即转化为帕罗西汀盐酸盐的更稳定的多晶型之一。特别是,我们发现在常规的大规模的分离和高温去溶剂化过程中,帕罗西汀盐酸盐的异丙醇溶剂合物易转化为帕罗西汀盐酸盐的脱水C型。其转化程度是不定的和不可预知的,结果得到物理性质已改变的产品,包括溶解性、流动性能和制剂特性。

本发明提供了一种方法,使用该方法,帕罗西汀盐酸盐溶剂合物可在制造规模上进行分离和去溶剂化,并且不会转化成帕罗西汀盐酸盐的脱水C型或帕罗西汀盐酸盐的其它晶型。

本发明提供了制备脱水帕罗西汀盐酸盐的方法,该方法包括:在减压条件下,加热帕罗西汀盐酸盐溶剂合物以除去溶剂化溶剂,并且随着所述溶剂合物中残留溶剂量的减少升高加热温度。

特别适合于用本发明的方法进行处理的帕罗西汀盐酸盐溶剂合物包括异丙醇和丙酮溶剂合物。本发明的方法中所用的帕罗西汀盐酸盐溶剂合物可按专利WO96/24595的描述制备。

本发明中的分段加热方法所得的产品,要求其溶剂化溶剂的含量低于2%,优选低于1%,更优选低于0.5%,最优选低于0.1%。

所得产品为帕罗西汀盐酸盐的脱水A型是有利的。

溶剂化原料一般含20-50%(重量)溶剂。加热适宜从低于50℃的温度开始,并且在去溶剂化完成时升至约100℃。在溶剂合物中的溶剂含量下降到低于约15%(重量)之前,优选加热温度保持在约50℃或以下,并且直至溶剂含量低于约2%(重量)也不到100℃。

帕罗西汀盐酸盐溶剂合物的悬浮液(由帕罗西汀盐酸盐在无水异丙醇或丙酮或两者的混合物中结晶而成,参见WO96/24595)经常规过滤或离心后,得到溶剂含量在20%到50%(重量)范围内的块状产品。所得产品块可在本发明的方法中直接使用。这种原料特别容易转化为更稳定的晶型,同时,重要的是必须使之远离任何湿气源(通常包括潮湿的空气),这可通过设备的设计如最大程度减少自由空间或依靠干燥的空气、氮气或氩气保护的方法来实现。

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