[发明专利]包含性激素和环糊精的鼻用喷雾溶液的制备方法

说明书

本发明涉及包含一种或多种性激素和环糊精的鼻用喷雾溶液的制备方法。

性激素经鼻途径给药与其它常用的给药途径相比具有很多优点。

女性雌激素缺乏在短期内引起70％女性更年期紊乱，在长期内引起30％女性骨质疏松，并增加心血管危险。绝经的替代治疗在顺应性方面仍然困难重重，目前可利用的药物剂型仅在部分程度上有所改善。

广泛使用的片剂具有充分确认的和简便的优点，但是其剂量缺乏与给药相适应的灵活性。而且，肠和肝内的首过效应(first-passeffect)带来代谢上的缺点。透皮系统能够避免首过效应，但是具有显著的缺点，例如局部耐受性差、所释放的剂量容易发生变化和难以适应给药。鼻途径能够实现活性成分的全身给药，同时避免肝内的首过效应，与此同时通过简单地调整喷雾次数而易于适应给药。

专利说明书EP 349091描述了用于女性的鼻用给药制剂，药物为性激素，例如17-β-雌二醇或孕酮，该制剂包含环糊精。

这样一种制剂的研制要求鼻用喷雾溶液的制备服从工业限制，以便通过产品注册，并且应能获得任何工业方法所要求的最优产率、可靠性、再现性和安全性。

而且，如专利说明书EP 349091所述的鼻用溶液还包含防腐剂，例如苯扎氯铵，这与通常的做法是一致的。在包含17-β-雌二醇和部分甲基化环糊精的鼻用制剂内苯扎氯铵抗微生物效力的研究中，已经显示该防腐剂的抗微生物效力是不充分的。

而且，由于苯扎氯铵可导致变态反应，有必要在制备无菌溶液的同时遵守上述工业限制。

最后，用于性激素经鼻给药的溶液必须利用这样一种溶剂加以制备，它是药理学上可接受的，并且不会导致鼻粘膜刺激的现象。在这种情况下，具有生理pH的水溶液仍然是最佳选择。

大多数性激素在水中是不溶性的。如专利说明书EP 349091所述，环糊精的使用通过形成包合络合物，能够使这些亲脂性化合物增溶在含水介质内。

因此，所要解决的问题是该水溶液的工业制备方法，这也是本发明的主题。具体来说，该方法涉及包含一种或多种性激素和环糊精的含水鼻用溶液的制备。

可用在按照本发明方法制备的药物组合物中的性激素以非限制性例子的方式可以提到的有：天然甾族雌激素，例如17-β-OH-孕酮(雌二醇)、雌酮和它们的衍生物；合成甾族雌激素，例如乙炔雌二醇；孕激素类，例如孕酮；从孕酮或17-α-OH-孕酮衍生的孕烷，例如地屈孕酮、乙酸氯地孕酮、美屈孕酮、乙酸甲羟孕酮；去甲孕烷，例如地美孕酮、普美孕酮、乙酸nomegestrol；或19-去甲睾酮的衍生物，例如炔诺酮、二乙酸炔诺醇、甲炔诺酮、左旋甲炔诺酮、去氧孕酮、甲地妊娠素或肟炔诺酯；最后是雄激素类，例如睾酮及其衍生物。

具体来说，按照本发明方法制备的鼻用药物组合物是包含部分甲基化环糊精的那些。

按照本发明方法制备的优选组合物包含雌二醇、雌二醇/孕激素的混合物或雄激素和任意部分甲基化的环糊精。

当组合物包含孕激素时，优选的孕激素是(乙酸)炔诺酮。

既然激素在含水介质中是不溶性的，可以按常规方法制备激素/环糊精的包合络合物：将环糊精和激素溶于纯的乙醇介质，能够增溶激素，从而形成包合络合物。然后在约40℃真空中蒸发除去乙醇，向所得络合物加入纯水得到水溶液。

这种常规方法在工业规模上既是不可能的，也是不被推荐的。事实上，它要求无水乙醇的大规模蒸发，其真空回收要求使用防火的工业设备，除了危险以外，也大大增加了生产溶液的工业成本。而且，诸如乙醇等溶剂的使用要求残余溶剂的测定，这当然进一步限制了生产。

由于这种类型的常规方法不是令人满意的，本申请人寻求研制鼻用给药溶液的制备方法，该方法不使用溶剂，例如乙醇，是本发明的主题。

更特别地，该方法的特征在于将环糊精溶于纯水，浓度为100至1000mg/ml。然后向该溶液加入激素，同时在40至90℃的温度下加热溶液。从而形成包合络合物。然后立即或在前述溶液的冷冻干燥之后加入纯水，直到获得所需最终浓度的激素。

然后可选地向最终的溶液中加入氯化钠，目的是获得生理溶液，其pH可经过调整以模拟鼻pH。

在该制备方法中，将环糊精溶于纯水，浓度优选为400至500mg/ml。

然后在优选为70至90℃的温度下向该环糊精溶液中加入激素。

该方法具有本质上的优点，即水溶液是直接获得的，其中的络合物是稳定的，并且不会随着时间的推移而重新分离。这是调整水中环糊精的浓度和调整温度所得到的结果。