[发明专利]盐酸阿霉素的结晶

说明书

技术领域

本发明涉及盐酸阿霉素的晶析法和有一定特性的盐酸阿霉素结晶集合物。

背景技术

阿霉素(又称为亚德里亚霉素)可用下式表示，是链霉菌(Streptomyces peuceticus var caestius)产生的抗生物质。此外，阿霉素也可以从柔毛霉素(又称为道诺霉素)通过化学转化来提供。这种盐酸盐(即盐酸阿霉素)有广阔的抗癌谱，在恶性淋巴瘤、肺癌、消化器癌、乳癌等的化学疗法中有优异的效能。现在，盐酸阿霉素的液剂(注射用水或生理食盐水的溶液)已广泛用于上述各种癌症的临床治疗。

作为这样的液剂用原料，已有粉末状或结晶状的盐酸阿霉素提供，但目前可以得到的商品在对水的溶解性方面未必能令人满意。特别是，当在治疗现场临使用前配制液剂时，能更迅速地溶解于水中的固态盐酸阿霉素的提供是人们所期待的。

另一方面，粉末状或结晶状盐酸阿霉素通常可以通过从有机溶剂系或含有有机溶剂的水性溶剂系中沉淀或晶析来得到，但在残留溶剂的减少或去除方面有难点，要么目的结晶收率低的情况居多。

目前，作为医疗用市售的固态盐酸阿霉素，尽管其使用目的上残留溶剂在允许量以下，但在周围温度(25℃)下在水中搅拌处理时，直至溶解也需要约10分钟。而且，有时也观察到大部分溶解于水中之后还有少量溶残物。作为盐酸阿霉素标准的USP(美国药典)标准品(可购自(财)日本公定书协会，东京都涉谷区涉谷2-12-15)，对水的溶解性是优异的，尽管如此，在溶解处理后有时还能观察到小的溶残物。

发明公开

因此，本发明的目的是提供一种伴随晶析的收率提高自不待言、残留溶剂的减少优异、而且能带来水中溶解性高的最终盐酸阿霉素制品的晶析法，以及具备这样的特性的盐酸阿霉素结晶集合物。

本发明等人在对盐酸阿霉素的晶析法进行探讨时发现，与晶析的一般常识(参照诸如特开昭59-118797号公报或美国专利第4,861,870号说明书)不同，在某一定温度以上，在特定的溶剂系中实施晶析，就能达到上述目的。

因此，本发明涉及一种晶析法，其特征在于是一种含有盐酸阿霉素的溶液中盐酸阿霉素的晶析法，其中，含有盐酸阿霉素的溶液是一种含有盐酸阿霉素的不良溶剂和盐酸阿霉素本身的水基溶液，并在40℃以上的温度进行晶析。

又，本发明也涉及盐酸阿霉素的结晶集合物，其特征在于

(A)水分在2％(重量)以下，而其它总残留溶剂在1.5％以下，

(B)平均粒径，以投影像的圆等效直径计，在15μm以上，和

(C)溶解性显示，在25℃搅拌条件下的水中，在约2分钟以下实质上完全溶解。

发明最佳实施形态

可以供给按照本发明的晶析法的盐酸阿霉素(以下也称为DOX.HCl)，与其制造法或精制阶段如何无关，只要具有某一定以上的纯度即可。即，本发明的晶析法可以用于旨在得到粗精制DOX·HCl的预备精制阶段和旨在得到最终制品的最终精制阶段。然而，按照本发明的晶析法，如果考虑到降低其残留溶剂的容易性或者能得到水中高溶解性的结晶等的作用、效果，则较好在DOX·HCl的最终精制阶段使用。因此，在主要作为最终精制阶段使用的指导思想下，以下说明本发明，但要理解的是不限定于这些。

可以供给按照本发明的晶析法的含有DOX·HCl的溶液，是含有阿霉素(以下也称为DOX)和DOX的不良溶剂的水基溶液。这样的水基溶液是首先将DOX·HCl溶解在水中，或将DOX溶解在稀盐酸(例如0.001 N HCl)水溶液中，但因情况而异，上述水中也可以含有以下述不良溶剂为主的水混溶性有机溶剂。其次，这样配制的、含有DOX·HCl的水基溶液(以下称溶解溶液)，通常与DOX的不良溶剂混合。这种混合，既可以是含有DOX·HCl的水基溶液与不良溶剂一次混合，也可以是前者少量多次地添加到后者中，或相反，后者少量多次地添加到前者中。

作为不良溶剂，是能与水自由地混合的有机溶剂，只要是能达到本发明之目的者，任何一种都可以，但一般来说，可以列举甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮以及这些当中一种以上的混合溶剂。这些当中，乙醇、丙酮和乙醇与丙酮的混合溶剂是较好的，其中特别好的是乙醇、乙醇与丙酮的混合溶剂。乙醇与丙酮的混合溶剂较好的是乙醇与丙酮以4∶1～1∶1、尤其2.5∶1的比例混合者。

另一方面，上述溶解溶液中包含有机溶剂时的有机溶剂可以是上述不良溶剂中任何一种。然而，较好的是将乙醇加到水(酸性水)中，尤其好的是此时水与乙醇的比例为7.5∶5～7.5∶15。