[发明专利]紫杉醇的与水混溶的药物组合物

说明书

发明背景

发明领域

本发明涉及可用作药物组合物的组合物、其制备方法和试剂盒；更具体地说，本发明涉及改进的包括紫杉醇和药物上可接受的与水混溶的非水溶剂的药物组合物、其制备方法方法和试剂盒。

相关领域的描述

紫杉醇是一种来源于短叶红豆杉(太平洋紫杉)树的树皮的极好的双萜抗癌化合物。作为国家癌症研究所(NCI’s)大规模筛选计划的一部分，在30年前肿瘤前期临床筛选过程中就证实了其树皮的粗提取物的抗肿瘤活性。M.C.Wani等在“抗肿瘤植物药VI：来自短叶红豆杉的新型抗白血病和抗肿瘤药紫杉醇的分离和结构”-《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)93；2325-2327(1971)中分离并描述了所述提取物的活性成分紫杉醇。将该文献和所有其它本文参考的文献均引入作为参考并完整地重述如下。

在1979年，Schiff和他的同事通过证实紫杉醇的新作用机理而重新开始关注紫杉醇的开发。紫杉醇可使微管蛋白聚合物保持稳定并促进微管组装但不会诱导类似于秋水仙碱、长春新碱和长春碱这样的抗微管药的微管拆散。这种稳定作用导致微管网络的正常动态再组织的抑制。已经在单味药II期研究中报导了紫杉醇对乳腺癌、预先未治疗的非小细胞肺癌、头和颈部癌症以及顽固性卵巢癌的增长的反应率(全部和部分)。

令人遗憾的是，紫杉醇难溶于水(小于0.01mg/mL)和其它用于非肠道给药药物的常用载体。然而，某些有机溶剂可以至少部分溶解紫杉醇。不过，当用水稀释含有紫杉醇的接近饱和溶解度的与水混溶的有机溶剂时，该药物可沉淀出来。

用表面活性剂增溶化合物使饱和或接近饱和的制剂得到稀释。因此，为在初期临床试验中对人体静脉给药药物，研究人员使用在NS或D5W中稀释成5％Cremophor EL/5％无水乙醇的终浓度或该终浓度以下的50％Cremophor EL/50％无水乙醇(USP)配制了紫杉醇制剂。(Cremophor EL；Badische Anilin und Soda Fabrik AG[BASF]，Ludwigshafen，Federal Republicof Germany)。注射用紫杉醇浓缩物目前商购自Bristol-Myers Squibb Co.(NewYork，NY)、为30-mg(5-mL)的单剂量小瓶。每微升制剂约含有约6mg紫杉醇、527mg Cremophor EL和49.7％(体积/体积)无水乙醇。给药前必须进一步用NS、D5W、D5NS或D5W-R稀释该浓缩制剂。有关紫杉醇的Cremophor制剂的其他信息可以在Agharkar等的美国专利5,504,102号中找到。

在紫杉醇/Cremophor制剂I期研究中注意到有令人意外的高发生率的严重过敏反应。至少1位患者的死亡是由该制剂诱发的过敏反应所导致的。并不清楚这种过敏反应是否与Cremophor EL载体或与紫杉醇有关。参见D.M.Essayan等“紫杉醇的成功非肠道脱敏作用”-《过敏反应与临床免疫杂志》(J.Allergy and Clin.Immun.)97：42-46(1996)。研究已经证实CremophorEL载体在10分钟给药内可在狗体内诱导组胺释放和低血压。

1985年1月，NCI将一封信发到所有使用紫杉醇进行I期研究的研究人员手中，指导他们要增加紫杉醇输注的期限并用抗组胺类药(H和H2阻断剂)和类固醇预治疗全部受治疗者。过敏反应的发生率随之减少。因为增加输注期限并在同时加入预治疗药物，所以不能够确定输注速率或预治疗是否是重要因素。

进行另外的研究，其中在用类固醇(诸如地塞米松)、抗组胺类药(诸如苯海拉明)和H2-拮抗剂(诸如西咪替丁或糠硝烯二胺)前驱给药后给药紫杉醇并在一种试验中将输注时间延长至24小时以便消除大多数严重的过敏反应。参见Einzig等“紫杉醇在患有肾细胞转移癌患者中的II期试验”-《癌症研究》(Cancer Investigation)9：133-136(1991)；A.B.Miller等“癌症治疗的报导结果”-《癌症》(Cancer)47：207-214(1981)。前驱给药技术的另外的描述可以在Carretta等的美国专利5,670,537号中找到。

尽管长输注期限的应用看起来会减少过敏反应的发生，但是长期输注对患者不方便且因需要对患者监测全部6-24小时的输注期限而花费昂贵；此外，长输注期限要求患者至少要花一夜在医院里或临床治疗。减少成本或不方便的需要导致要使输注方案缩短。这类缩短的输注方案描述在Carretta等的美国专利5,641,803号中。