[发明专利]星形孢菌素衍生物在治疗眼睛新血管生成性疾病中的应用

说明书

本发明特别涉及星形孢菌素衍生物在制备用于治疗眼睛新血管生成性疾病例如视网膜新血管形成和脉络膜新血管生成的药物中的应用。

眼睛视网膜从两个血管床接收其血液供应，这两个血管床是供应内部三分之二视网膜的视网膜血管、和供应外部三分之一视网膜的脉络膜血管。在几种疾病的病变中会发生导致视网膜毛细血管关闭的损伤，这些疾病包括糖尿病性视网膜病、早熟性视网膜病、视网膜分支静脉闭塞、和中心视网膜静脉闭塞；它们统称为缺血性视网膜病。视网膜缺血导致释放一种或多种刺激新血管生成的血管生成因子。新血管会突破视网膜内表面的内界膜(ILM)，并沿着玻璃体外表面生长。它们要补充许多其它细胞，并生成对视网膜施加牵引力的血管片、细胞、和细胞外基质，而牵引视网膜经常导致视网膜脱离和严重失明。

脉络膜新血管生成在多种疾病、最常见的是老年黄斑变性的病变中发生。在该病症中，尤其用来适应急性和复杂视觉的黄斑由于光感受器和RPE细胞的逐渐死亡而受到损害。其构成了导致中央视觉逐渐损失的疾病的变性部分。细胞死亡的原因是未知的，并且当前没有任何治疗。当发生变性时，就有发生新血管从脉络膜生长以侵入RPE下和视网膜下空间的趋势。该过程称为脉络膜新血管生成(CNV)，并经常导致视觉由于出血和瘢痕形成而迅速且严重地损失。如果CNV的轮廓能被很好地划定、并且如果CNV在凹中心的下方(对于少数患者是这样的)，则激光治疗有时可有帮助。甚至当激光在最初是成功的时，也有很高的CNV复发比例，并导致视觉损失。需要针对刺激血管生长的治疗，这种治疗有益于患有视网膜或脉络膜新血管生成的患者。

本发明提供了治疗或预防眼睛新血管生成性疾病、包括视网膜新血管生成和脉络膜新血管生成的方法。该方法包括施用有效量星形孢菌素衍生物或其盐的步骤。

本发明使用星形孢菌素的治疗能高度有效地抑制和预防眼睛新血管生成，不像现有技术中的激光治疗仅具有有限的效力。此外，本发明星形孢菌素治疗施用简单，不像现有技术治疗方法，例如激光治疗有攻击性，并需要复杂装置。

本发明提供了治疗眼睛新血管生成性疾病的方法。本发明方法使用含有星形孢菌素衍生物的药物。现在令人惊奇地发现，式(I)化合物非常适用于治疗眼睛新血管生成性疾病、包括视网膜新血管生成和脉络膜新血管生成。

因此，本发明涉及式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防眼睛新血管生成性疾病的药物中的应用：其中R代表烃基R⁰或酰基Ac。

合适的烃基包括最多总共具有优选30个、尤其是18个碳原子的开链、碳环、和碳环-开链烃基。其它合适的烃基是杂环基和杂环-开链基团。烃基(R⁰)可以是饱和或不饱和、以及取代或未取代基团。合适的酰基包括任选进行了官能修饰的羧酸和有机磺酸，和任选酯化的磷酸，例如焦磷酸或原磷酸。

优选的开链烃基包括C₁-C₂₀-烷基；其中羟基在除了1-位之外的任何位点的C₂-C₂₀羟基烷基；氰基-[C₁-C₂₀]-烷基；羧基-[C₁-C₂₀]-烷基；和其中自由价与双键不在相同碳原子上的C₃-C₂₀-链烯基。开链烃基的实例有低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基和庚基；低级链烯基，例如丙烯基、2-或3-甲代烯丙基和2-或3-丁烯基；低级链二烯基，例如1-戊-2，4-二烯基；和低级链炔基，例如炔丙基或2-丁炔基。优选的碳环烃基是单环、二环或多环环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2，2，2]辛基、2-二环[2，2，1]庚基和金刚烷基；环烯基；环二烯基；和相应的芳基。芳基包括苯基、萘基(例如1-或2-萘基)、联苯基(例如4-联苯基)、蒽基、芴基、甘菊环基、和它们具有一个或多个饱和环的芳香类似物。优选的碳环-开链基团是携带一个或多个碳环基团的开链基团。杂环基和杂环-开链基团包括具有芳香特征的单环、二环、多环、氮杂、硫杂、氧杂、硫氮杂、氧氮杂、二氮杂、三氮杂和四氮杂环状基团。