[发明专利]作为离子通道调节剂的新的苯并咪唑啉酮一、苯并噁唑酮一或苯并噻唑啉酮衍生物

说明书

本发明涉及离子通道调节剂。更具体地，本发明涉及一类特殊的化合物，它们已被证明是有用的SK_Ca，IK_Ca和/或BK_Ca｀通道调节剂。进一步地，本发明涉及使用这些SK/IK/BK通道调节剂制备药物及含有SK/IK/BK通道调节剂的药物组合物。

本发明SK/IK/BK通道调节剂可用于治疗或缓解与SK/IK/BK通道有关的疾病或症状。

离子通道是透膜蛋白质，其可以催化无机离子的跨膜转运。离子通道参与该过程的许多方面，包括动作电位的生成和定时、突触传导、激素分泌以及肌肉收缩等。

许多药物通过离子通道的调节发挥作用。这种例子有抗癫痫化合物如苯妥英和拉莫三嗪，它们能够阻断脑中的电位依赖Na⁺-通道，抗高血压药物如硝苯吡啶和硫氮酮，它们能够阻断平滑肌细胞中的电位依赖Ca²⁺-通道，胰岛素释放刺激剂如优降糖和甲磺丁脲，其可以阻断胰腺中ATP调节的K⁺-通道。

所有的哺乳动物细胞在它们的细胞膜上表达K⁺-通道，该通道在调节膜电位中起着主要的作用。在神经和肌肉细胞中，它们可以调节动作电位的频率和形成，神经递质的释放以及支气管和血管的舒张程度。

从分子的观点来看，K⁺-通道代表了一个最大和最多样性的离子通道家族。总的来说它们又可再分为五个大的亚家族：电位活化的K⁺-通道(K_V)，长QT有关的K⁺-通道(K_VLQT)，内部调整(K_IP)，两孔K⁺-通道(K_TP)，以及Ca²⁺活化K⁺-通道(K_Ca)。

在后一组中，Ca²⁺活化K⁺-通道由三个细分的亚型组成：SK通道，IK通道和BK通道。SK、IK和BK是指单通道传导(小、中、和大传导K通道)。SK、IK和BK通道在电位、钙敏感性、药理学活性、分布和功能方面均有所不同。

在许多中枢神经和神经节中存在Ca²⁺活化SK通道，它们的基本作用是在一或几个动作电位后使神经细胞超极化，以防止致癫痫活动的长链接反应发生。SK通道还存在于几种外周细胞中，包括骨骼肌、腺体、肝细胞和T-淋巴细胞中。

在正常的骨骼肌细胞中SK通道并不显著，但它们的数量在去神经肌肉中却显著地增加，患有肌强直性肌肉营养障碍患者的肌肉内具有大量SK通道的事实提示人们它在疾病形成方面的作用。

存在一些SK通道阻断剂，，例如蜂毒明肽、苯磺阿曲库铵、双哌雄双酯和筒箭毒碱，它们均为带正电荷的分子，用作孔阻断剂。

Ca²⁺活化的IK通道与Ca²⁺活化的SK通道具有许多共同的特征，由于其具高度的K选择性，可被低于微摩尔浓度的Ca²⁺活化，并具有内部调整传导作用。然而，它们也存在许多不同点，IK通道的单位传导比SK通道的单位传导高4-5倍，IK通道的分布严格限制在血液和脉管系统中。因此IK通道在神经系统和肌肉中没有表达，但在内皮细胞和内皮起源的细胞及红细胞中却有表达。

在红细胞中(其中IK通道被称为Gardos通道)，细胞内Ca²⁺浓度的升高打开了通道并引起钾的流失和细胞脱水，这种情况在镰刀型贫血中有所加剧。对于镰刀型贫血而言，保证的治疗方法涉及特定的IK通道的阻断。

IK通道还与肾的微脉管系统有关，它们对缓激肽的血管扩张作用负有责任。脓毒性休克期间血压降低是由于内皮细胞NO生成的增加所致，这些细胞中的IK通道对Ca²⁺外流的保持负有责任，因为Ca²⁺外流活化了对Ca²⁺敏感的NO-合成酶。