[发明专利]多颗粒改进释放组合物

说明书

本发明涉及一种多颗粒改进释放组合物。特别地，本发明涉及一种在起作用过程中以搏动方式释放活性组分的多颗粒改进释放组合物。本发明进一步涉及含有这类多颗粒控释组合物的固体口服剂型。

可以将与给予药物化合物相关的血浆分布描述为“搏动分布”，其中观察到了以低浓度谷值分散的高浓度活性组分的脉冲。将包括两个峰的搏动分布描述为“双峰”。类似地，可以将在给药时产生这类分布的组合物或剂型称作具有“脉冲释放”的活性组分。

按照定期间隔给予即时释放(IR)剂型的常规频率剂量方案一般产生搏动血浆分布。在这种情况中，在连续给药时间点之间发展有峰谷浓度(低药物浓度区)且给予各IR剂量后观察到了血药浓度中的峰值。这类剂量方案(及其产生的搏动血浆分布)具有与它们相关的特定药理作用和治疗作用。例如，认为各峰之间活性组分血浆浓度下降所产生的消除期是构成降低或防止患者对各种类型药物耐药性的因素。

许多控释药物制剂的目的在于产生药物化合物的零级释放。实际上，这些制剂通常的特殊目的在于将与常规频率的剂量方案相关的血药浓度的峰-谷变化降低到最低限度。然而，实质上搏动系统中的某些治疗和药理作用可能作为由零级释放药物转运系统产生的恒定或近似恒定的血浆浓度的结果而失去或降低。因此，理想的是改进释放组合物或制剂基本上可模拟释放频率IR剂量方案的剂量、同时减少对频繁给药的需求。

可在患者中产生耐药性的一个药物的典型实例是哌醋甲酯。哌醋甲酯(或α-苯基-2-哌啶乙酸甲酯)是一种影响中枢神经系统和呼吸系统的刺激剂并且主要用于治疗注意力不集中的疾病。在从胃肠道(GTT)吸收后，药物作用在口服给予常用IR片后持续3-6小时或在口服给予延长释放制剂后持续达约8小时。总剂量一般在5-30mg/天的范围，在有些情况中剂量可以升高至60mg/天。在常规剂量方案中，每日给予两次哌醋甲酯，一般在早餐前给予一次剂量并在中餐前给予第二次剂量。最终的每日剂量优选在就寝前几小时给予。与哌醋甲酯疗法相关的不良反应包括失眠症和患者产生耐药性。

WO98/14168(Alza Corp.)教导了以持续和不断上升的比例给予哌醋甲酯的剂型和方法。所公开的剂型包括多个用可变量控制释放速率的物质包衣的珠，这些珠中包括含有增加量的活性组分的水凝胶基质。可以对活性组分的剂量与包衣层的数量和厚度的适当组成进行选择以便得到升高的释放分布，其中活性组分的血浆浓度在给定的时间期限内持续增加。与本发明相反，WO98/14168的目的在于提供一种特别可以避免与使用即时释放剂型的常规疗法相关的不稳定的血药浓度(以峰和谷为特征)的剂型。

WO97/03672(Chiroscience Ltd.)公开了当给予外消旋混合物形式或单一异构体形式(诸如RR d-苏式对映体)的哌醋甲酯时，它表现出了治疗作用。此外，WO97/03672(Chiroscience Ltd.)公开了含有dtmp的缓释制剂。该文献教导了含有包衣层的组合物的用途，dtmp通过所述的包衣层达到延缓释放和在至少8小时期限内达到至少50％C_max(活性组分)血清浓度的目的。因此，该制剂不会以搏动方式释放活性组分。

Shah等在《控释杂志》(J.Cont.Rel.)(1989)9：169-175中公开了将某些类型的羟丙基甲基纤维素醚类与治疗剂一起压制成的固体剂型可以产生双峰释放分布。然而，应注意尽管从一个供应商处购得的聚合物可产生双峰分布，但是与从不同来源获得的产品规格几乎相同的聚合物却产生非双峰型释放分布。

Giunchedi等在《国际药理学杂志》(Int.J.Pharm)77：177-181中公开了亲水性基质多剂量制剂在搏动释放酮基布洛芬中的用途。Giunchedi等教导了在给药后(血浆半衰期1-3小时)酮基布洛芬快速从血液中消除且对于某些治疗来说连续搏动给药比恒定释放给药更为有利。所公开的多剂量制剂包括4种置于胶囊中的相同亲水骨架片。尽管体内研究证实了血浆分布中的两个峰，但是没有充分确定消除期且峰值与谷值血浆浓度之间的变化形式很小。