[发明专利]抗截短的VEGF－D的抗体及其应用

说明书

本发明涉及一种组合物，其包含一特异地与具有图1(SEQ IDNO：1)的氨基酸序列的多肽反应的抗体。所述抗体包括单克隆抗体(MAb)，其免疫反应片段或其重组体。本发明还涉及使用这些抗体的药物组合物和诊断组合物及方法。

发明背景

在发育的胚胎中，初级血管网络在一称为血管发生(vasculogenesis)的过程中经中胚层细胞的原位分化而建立。据信涉及胚胎新血管生成和成人新血管化的所有后续过程均通过在一称为血管生成(angiogenesis)的过程中从预先存在的血管中萌发或分裂新的毛细血管而控制(Pepper等，酶及蛋白质，49：138-162，1996；Breier等，Dev.Dyn.204：228-239，1995；Risau，自然386：671-674，1997)。血管生成不仅参与胚胎发育和正常组织生长、修复和再生，其也参与妇女或雌性动物的生殖周期，妊娠的建立和保持以及创伤和骨折的修复。除了在正常个体中发生的血管生成之外，血管生成事件也参与各种病理过程，尤其是肿瘤生长和转移，以及有血管增殖特别是微血管系统增殖的增加的其它状态，如糖尿病性视网膜病、银屑病和关节病。对血管生成的抑制可用于防止或减轻这些病理过程。

另一方面，在需建立或延伸血管化的情况下希望促进血管生成，例如在组织或器官移植后，或者在组织梗塞或动脉狭窄如在冠心病和闭塞性血栓血管炎中刺激建立侧支循环时。

血管生成过程高度复杂并涉及内皮细胞保持细胞周期，胞外基质的降解，周围组织的迁移和侵入，以及最终的管形成。复杂的血管生成过程的分子机制远未清楚。

由于血管生成在如此多的生理和病理过程中的重要作用，所以已深入研究了参与控制血管生成的因子。已证明许多生长因子参与血管生成的调节；这些生长因子包括成纤维细胞生长因子(FGFs)，血小板衍生生长因子(PDGF)，转化生长因子α(TGFα)和肝细胞生长因子(HGF)。综述例如参见Folkman等，生物化学杂志1992 26710931—10934。

已提示一特定家族的内皮细胞特异性生长因子血管内皮生长因子(VEGF)及其相应的受体主要负责刺激内皮细胞生长和分化，以及负责分化细胞的某些功能。这些因子是PDGF家族的成员，并看起来主要通过内皮受体酪氨酸激酶(RTKs)起作用。

PDGF家族已鉴别了9种不同的蛋白质，即2种PDGF(A和B)，VEGF和与VEGF紧密相关的6个成员。这6个与VEGF紧密相关的成员是：VEGF—B，见路德维格癌症研究所和赫尔辛基大学的国际专利申请PCT/US96/02957(WO96/26736)和美国专利5,840,693和5,607,918所述；VEGF—C，见Joukov等，EMBO杂志，15290—298，1996和Lee等，美国科学院学报93：1988-1992，1996所述；VEGF—D，见国际专利申请PCT/US97/14696(WO98/07832)和Archen等，美国科学院学报95：548-553，1998所述；胎盘生长因子(PIGF)，见Maglione等，美国科学院学报88：9267—9271，1991；VEGF2，见人体基因组科学有限公司的国际专利申请PCT/US94/05291(WO95/24473)所述；VEGF3，见人体基因组科学有限公司的国际专利申请PCT/US95/07283(WO96/39421)所述。每个VEGF家族成员均示出与VEGF的30—45％氨基酸相同性。VEGF家族成员共享含有形成半胱氨酸结基序的6个半胱氨酸的VEGF同源性结构域。VEGF家族的功能特征包括对内皮细胞的不同程度的促有丝分裂活性，对血管通透性的诱导以及血管和淋巴血管生成性质。