[发明专利]光学活性的1－氨基－4－羟甲基－2－环戊烯衍生物的制备方法

说明书

描述

本发明涉及对映体富集的用下式表示的1-氨基-4-羟甲基-2-环戊烯衍生物的制备方法：式中R¹是氢、烷基、芳基或环烷基，R²是酰基。本发明特别涉及使上述衍生物进一步反应，产生对映体富集的用式IV表示的相应1-氨基-4-羟甲基-2-环戊烯化合物

对映体富集的式IV表示的1-氨基-4-羟甲基-2-环戊烯，如(1R，4S)-1-氨基-4-羟甲基-2-环戊烯是制备碳环核苷如carbovir(Campbell等，J.Org.Chem.1995，60 4602-4616)的重要中间体。

在下文中，“对映体富集的”化合物可理解为一种对映体过量20％的化合物。

至今已知有许多制备(1R，4S)-1-氨基-4-羟甲基-2-环戊烯的方法。例如，WO 97/45529揭示了一种(1R，4S)-1-氨基-4-羟甲基-2-环戊烯的生物工程制备方法。该方法以外消旋的顺-N-乙酰基-1-氨基-4-羟甲基-2-环戊烯为原料，使用将其作为唯一碳源、唯一氮源或唯一碳氮源的微生物。该方法的缺点是必须在发酵池中进行。

本发明的目的是提供一种制备对映体富集的式I和II表示的1-氨基-4-羟甲基-2-环戊烯衍生物和对映体富集的式IV表示的1-氨基-4-羟甲基-2-环戊烯化合物的可供选择的简单和低成本的方法。

上述目的用权利要求1、5和7中所述的方法来实现。

本发明的目的按权利要求1来实现，即在酰化剂的存在下用水解酶将式III表示的外消旋的1-氨基-4-羟甲基-2-环戊烯衍生物式中R¹是氢、或任意取代的直链或支链C_1-8烷基、芳基或环烷基，转化为式I和II表示的对映体富集的1-氨基-4-羟甲基-2-环戊烯衍生物，式中R¹如上所述，R²是任意取代的酰基。

式III表示的外消旋1-氨基-4-羟甲基-2-环戊烯衍生物原料可以按WO97/45529所述的方法(±)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮。较好选择使用顺式外消旋离析物(Edukt)。

本文中所用的术语“烷基”包括直链和支链烷基。烷基可以被取代或未被取代。C_1-8烷基具体是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基及其异构体、己基及其异构体、庚基及其异构体或辛基及其异构体。取代的C_1-8烷基可理解为被一个或多个卤原子、OR³或NR³R⁴取代的C_1-8烷基。R³和R⁴可以相同或不同，可以为氢或直链或支链的C_1-8烷基、芳基或环烷基。所用的卤原子可以是F、Cl、Br、或I。NR³R⁴的实例为甲氨基、N-甲基-N-乙氨基、1-哌啶子基(piperidinyl)或氨甲基。OR³的实例是甲氧基、甲氧甲基、乙氧基、丙氧基或苯氧基。

芳基较好理解为被取代或未被取代的苄基或苯基。取代的芳基可理解为被一个或多个卤原子、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氨基、氰基或硝基取代的芳基。所有的取代苄基较好是氯代或溴代苄基，所用的取代苯基较好是溴代或氯代苯基。

环烷基较好是被取代或未被取代的C_3-7环烷基，如环丙基、环戊基或环己基。合适取代基的实例是上述芳基的取代基。

酰基相应于所用酰化剂的酸部分。

酰基较好是C_1-6链烷酰基。它可以是未被取代的或被一个或多个卤原子、C_1-4烷氧基、芳基、羟基、氨基、氰基、硝基和/或COOR(R是C_1-4烷基)取代。未被取代或被取代的酰基的实例是乙酰基、丙酰基、丁酰基、氯代乙酰基、溴代乙酰基、二氯代乙酰基、氰基乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基乙酰基、羟基丁酰基、羟基己酰基、苯基羰基、氯代苯基羰基和苄基羰基。

合适的酰化剂一般是羧酸衍生物，如羧酰胺、羧酸酐或羧酸酯。