[发明专利]包裹黄体素－释放激素类似物的缓释微球体和制备这种微球体的方法

说明书

技术领域

该发明涉及一种微球体，它包裹黄体素-释放激素(下文以“LHRH”指代)类似物。并且能长时间持续释放这种激素。本发明还涉及制备这种缓释微球体的方法。

技术背景

生理上，当血液中的雄激素或雌激素浓度较低或下丘脑释放激素受刺激时，下丘脑分泌促性腺激素一释放激素(下文以“GnRH”表示)。GnRH然后通过下丘脑-垂体门静脉系转运到垂体腺，在这里GnRH刺激黄体激素(下文以“LH”表示)和促卵泡激素的合成和分泌。结果，雄激素或雌激素分泌。

LHRH类似物对垂体腺作用以在机体中抑制LH的分泌，从而导致阻抗雌性激素和雄性激素释放进入血液中。采用这些阻抗作用的优势，雄激素或雌激素引起的疾病，例如前列腺癌，乳腺癌，子宫内膜异位，以及相似的疾病最近得到了治疗。

然而，像一般的多肽药物，LHRH在肠-胃消化道中十分不稳定并且吸收效率很低。因而，LHRH给药方式通常是用注射形式。通过注射给药同样有个显著的缺点，即它的生物利用率十分低，从而需要每天注射LHRH，这样的注射给药也需要一段长的治疗时间，从而使病人在适应药物，治疗效果和治疗方面有一定的困难。

针对聚(丙交酯-共聚-乙醇酸交酯)(PLGA)的应用已进行了大量的研究，它在体内是一种可降解的聚合物，以含有蛋白质或多肽并可控制释放剂量的形式存在。高分子量蛋白的释放形式和结构的稳定是将它们成为商业化药物的最大障碍。结果，针对开发各种添加物和新的制备过程进行了且在继续许多研究，由此获得的蛋白可以商业化生产并且保持了它们的活性。

对于多肽药物，商业化相对比较容易，因为多肽比蛋白质小且更稳定。商业化的例子如，有可持续释放DOS的制剂，其包含LHRH类似物，该类似物为分子量1.2KDa的多肽。

由PLGA组成的微球体在体内通过水解分解成乳酸和乙醇酸并且被代谢。换句话说，PLGA对人体没有毒害且降解产物没有副作用。更好的是，由PLGA制成的微球体可以在所需的时间以恒定的速度释放它们的内含物，例如有治疗效果的成分。

关于这一点，美国专利4,711,782介绍了一种技术，由相似的聚合物通过W/O/W(水包油包水)的2次乳化作用。产生微多孔的微胶囊。这种技术通常用来将水溶性药物制成胶囊。在这项技术中，水溶性药物溶于水后，加入动物胶用于维持药物，这种含水层通过匀浆器的帮助分散到含有聚合物的一种有机层中，从而获得初步乳化。这初步乳化液再分散到有聚乙烯醇作为表面活性剂的水中，从而获得二次乳化。有机溶剂扩散到水相层中并且蒸发，从而聚合物固化形成了微胶囊。然后将其冻干。

需指出，水用来溶解水溶性多肽并且所获得的微胶囊是孔状结构。因而，这些微胶囊存在问题，释放多肽药物初速度高，药物含量低。

发明的公开：

发明者重复关于缓释微球体集中和细致的研究，目的是在延长时间内持续释放多肽药物，有了这样的发现，当将两种聚(丙交酯-共聚-乙醇酸交酯)共聚物适当组合，其丙交酯部分和乙醇酸交酯部分等摩尔，末端有一个羧基和十二烷基，用作药物载体时，微球体可提高生物降解速度和药物的含量。附在生物可降解聚合物末端的羧基负电荷与多肽药物的正电荷形成离子键，增加微球体中药物的含量，防止药物在开始由于扩散而被过量释放。十二烷基基团在控制微球体降解速率中起着重要的作用。结果，在体内微球体持续释放LHRH类似物，延长时间维持血液中睾酮和雌激素的浓度，从而提高了药物的治疗效果和病人对药物的适应能力。

因而，该发明的目的是提供一种缓释微球体，它可以在一段持久的时间内控制药物的释放。

本发明的另外一个目的是提供一种缓释微球体，它使治疗有效成分的含量很高。

本发明的更进一步的目的是提供一种方法，简单和高效率制备这样一种缓释微球体。

依照本发明的一方面，提供了一种缓释微球体，它由一种聚(丙交酯-共聚-乙醇酸交酯)共聚物组成，包裹着一种黄体激素-释放激素类似物。

依照本发明的另一个方面，提供了一种方法来制备一种缓释微球体，包括的步骤为：将丙交酯和乙醇酸交酯共聚物，溶于二氯甲烷。将黄体激素-释放激素类似物和释放控制物质溶于二氯甲烷，一种辅助溶剂中。合并以上两种溶液产生一种乳化相；将这种乳化相分散到聚乙烯醇蒸馏水溶液中，获得单一的乳化体系，除去乳化相中的混合溶剂，产生一种聚合物的微球体；并且将该聚合物微球体冻干。

进行本发明的最好模式