[发明专利]改进释放胰岛素致敏剂和另一抗糖尿病药的药用组合物

说明书

本发明涉及一种新组合物，具体来讲涉及一种改进释放的组合物及其在医学方面的应用，特别是将所述组合物用来治疗糖尿病、最好是II型糖尿病和与糖尿病相关的病症。

α葡糖苷酶抑制剂抗高血糖剂(α葡糖苷酶抑制剂)和双胍抗高血糖剂(或双胍)一般用于治疗II型糖尿病。阿卡波糖、伏格列波(voglibose)、乙格列酯和米格列醇是α葡糖苷酶抑制剂的实例。1，1-二甲基双胍(或甲福明)是双胍的具体实例。

胰岛素促分泌素是促使胰β细胞增加分泌胰岛素的化合物。磺酰脲类是众所周知的胰岛素促分泌素的实例。磺酰脲作为降血糖药物用于治疗II型糖尿病。磺酰脲的实例包括格列本脲(或格列本脲)、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲。

欧洲专利申请公布号0,306,228涉及公开具有抗高血糖活性和降血脂活性的某些噻唑烷二酮衍生物。EP 0306228中公开的一种具体噻唑烷二酮是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(下文称为‘化合物(I)’)。WO94/05659公开了包括其实施例1中马来酸盐的化合物(I)的某些盐。

化合物(I)是称为‘胰岛素致敏剂’的一类抗高血糖药物的实例。具体地说，化合物(I)是噻唑烷二酮胰岛素致敏剂。欧洲专利申请公布号：0008203、0139421、0032128、0428312、0489663、0155845、0257781、0208420、0177353、0319189、0332331、0332332、0528734、0508740；国际专利申请公布号92/18501、93/02079、93/22445和美国专利号5104888以及5478852也公开了某些噻唑烷二酮胰岛素致敏剂。

一般认为具有胰岛素致敏剂活性的另一系列化合物是在国际专利申请公布号WO93/21166和WO94/01420中公开的化合物为代表的化合物。这些化合物本文称为‘无环胰岛素致敏剂’。无环胰岛素致敏剂的其它实例是在美国专利号5232945和国际专利申请公布号WO92/03425和WO91/19702中公开的那些化合物。

其它胰岛素致敏剂的实例是在欧洲专利申请公布号0533933、日本专利申请公布号05271204和美国专利号5264451中公开的那些化合物。

上述公布专利通过引用结合到本文中。

目前有人指出，某些改进释放的药用组合物可每日单剂量给予化合物(I)和另一种抗糖尿病药例如α-葡糖苷酶抑制剂、双胍或胰岛素促分泌素，达到有利传递药物，以保持有效血糖控制，同时没有观察到副作用。因此这种改进释放被认为对传递与其它抗糖尿病药组合的胰岛素致敏剂特别有用，以治疗糖尿病、特别是II型糖尿病和与糖尿病相关的病症。

因此，本发明提供一种药用组合物，所述药用组合物适合治疗哺乳动物例如人类糖尿病、特别是II型糖尿病和与糖尿病相关的病症，所述组合物包含：一种胰岛素致敏剂例如化合物(I)和另一种抗糖尿病药例如α-葡糖苷酶抑制剂、双胍或胰岛素促分泌素及其药学上可接受的载体，其中将所述组合物处理以提供改进释放胰岛素致敏剂和另一抗糖尿病药其中至少一种。

另一方面，本发明提供一种改进释放的药用组合物，所述改进释放的药用组合物适合于治疗哺乳动物例如人类糖尿病，特别是II型糖尿病和与糖尿病相关的病症，所述组合物包含：一种胰岛素致敏剂例如化合物(I)和另一种抗糖尿病药例如α-葡糖苷酶抑制剂、双胍或胰岛素促分泌素及其药学上可接受的载体，其中将所述载体处理以提供改进释放胰岛素致敏剂和另一抗糖尿病药其中至少一种。

适当地既改进胰岛素致敏剂又改进另一抗糖尿病药的释放。

然而，设计仅改进胰岛素致敏剂的释放。也设计仅改进另一抗糖尿病药的释放。当然，其余活性剂不进行改进释放。

所述改进释放适当为延迟释放、脉冲释放或缓慢释放。

一方面，所述改进释放为延迟释放。

常规利用抗胃液制剂例如肠溶制剂例如用抗胃液聚合物(例如Eudragit L100-55)包衣的片剂达到延迟释放。其它抗胃液聚合物包括甲基丙烯酸酯、醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯(polyvinyl acetate phthalate)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，特别是Aquateric、Sureteric、HPMCP-HP-55S。