[发明专利]含唑吡坦或其盐的控释剂型

说明书

技术领域

本发明涉及包含唑吡坦或其盐的控释剂型。

技术背景

EP 173928公开了口服药物控释制剂，其具有药理学活性药物的两相释放分布，包括含有活性药物的片芯及施加于其上的包衣，其中包衣由不溶于水和胃肠液的形成薄膜的聚合物和也包括活性药物的产生水溶性孔的物质组成。

EP 361910公开了含有承载被吸附药物的喷雾干燥物质及一层包括药学上可接受赋形剂和药物的颗粒剂。

GB 2245492公开了口服给予的程序性释放(即在预定的延迟之后释放)的药用制剂，包括以疏水材料和表面活性剂包衣的片芯。

唑吡坦为用于本发明的控释剂型的合适的短效催眠药。唑吡坦为一种源自治疗类型的咪唑并吡啶催眠药。它以片剂或其它固体剂型的形式口服给药。唑吡坦作用迅速。确切的药代动力学和药效学资料表明唑吡坦既快速吸收又快速发挥催眠作用。它在口服后的生物利用度为70％并在治疗剂量范围内呈线形动力学，其常规剂型为5-10mg，在0.5和3小时之间达到血浆峰浓度，其清除半衰期短，平均2.4小时而作用时程最多为6小时。

为简单起见，在没有矛盾的说明时，本说明书全文中的“唑吡坦”或“药物”是指唑吡坦本身及其盐。优选的唑吡坦盐是唑吡坦半酒石酸盐。

迄今为止，由唑吡坦的迅速作用所决定，仅开发了速释剂型，其迅速地在胃肠道中崩解，溶解于胃肠道的液体中并经受系统吸收，在此，唑吡坦得以发挥其药理学作用并诱导患者的睡眠。

发明内容

根据本发明的新剂型能够在与所需睡眠时间相一致的时间段内持续释放，并且与将药物从体内清除到充分低的水平所需要的时间相一致。

因此，作为首要目标，本发明提供含有唑吡坦及其盐的控释剂型，其适合在预定时间段内，按两相溶解分布，其中第一相是速释相而第二相是延缓释放相。

“药物总量”是指根据本发明的完整剂型中所包括的药物重量。

第一相或速释相是在合适的体外溶解实验中从0到30分钟的溶解分布中的那一部分。合适的溶解实验是例如实施例1描述的一种方法：其测定方法是按照美国药典在II型溶解仪中在37℃下的缓冲水溶液中进行，或作本领域内技术人员熟知的变动。在此相期间溶解的药物比率是30分钟时已溶解的药物总量。在根据本发明的剂型的有利实施方案中，90％或以上部分的被分配到第一相的药物在20分钟内并更优选在15分钟以内溶解。

第二相或缓释相是在合适的体外溶解实验，例如实施例1所描述的实验测定的，30分钟以后的溶解分布的那一部分。本发明因而提出药物剂型的第二相完全溶解时间是在2-6小时之间，并优选在2.5-3.5小时之间。

第二相分布的缓释相由在下文定义的T₁、T₂、和T₃时间时的释放百分比所定义。

T₁是第二相开始时的药物释放并等于30分钟。

T₃是第二相接近结束时的药物释放，并且是85％的分配至第二相的药物已经被释放的时间。

T₂是50％的分配至第二相的药物被释放的时间。例如，如果药物总量的50％在30分钟内释放，则有剩余的50％在第二相释放。因此T₃是92.5％溶解的时间[50％＋0.85×50％]，而T₂是75％溶解的时间。

根据T.Higuchi在J.Pharma.Sci.52，1145(1963)中提出的等式，第二相可以表示与时间平方根成比例的释放分布，有时称作基质释放(matrix release)，其中(T₂－T₁)＝0.35(T₃－T₁)。第二相可以是一级释放，其中(T₂－T₁)＝0.37(T₃－T₁)。更有利的是，第二相可以代表零级分布或S型分布。零级分布是其中释放速率恒定或接近恒定的分布，且(T₂－T₁)＝0.59(T₃－T₁)。S型分布是其中第二相释放速率加速因而(T₂－T₁)＞0.59(T₃－T₁)的分布。介于这些不同类型间的分布也被包括在内。