[发明专利]纳米颗粒核芯－壳系统及其在药物和化妆品制剂中的应用

说明书

本发明涉及药物活性成分的纳米颗粒制剂，所述纳米颗粒制剂具有核芯/壳结构，其中活性成分以X-射线非晶形形式与至少一种聚合物一起存在于核芯中，并且壳由聚合包衣基质组成。

EP-A 425892公开了一种改善具有肽键的药物活性成分的生物利用度的方法，其中是将活性成分在水可溶混有机溶剂中的溶液与水胶体迅速混合，这样活性成分以胶体形式沉淀出来。

EP-A 276735描述了活性成分颗粒，所述颗粒包封在保护胶体中，并且在颗粒内活性成分分散在油相中。然而，在油相中经常会产生相容性问题。

EP-A-0169公开了低水溶性物质的颗粒药物制剂，所述制剂是通过向活性成分的溶液中加入沉淀溶液后形成沉淀而获得的。

WO 93/10767描述了肽类药物的口服给药剂型，其中在该剂型中，药物掺合到明胶基质中，形成的胶体颗粒具有中性电荷。然而，这种剂型的缺点是其易于絮凝。

EP-A 0605497描述了其中活性成分稳定在脂质基质中的纳米颗粒。然而，脂质基质在剪切力下是不稳定的，从而可能在进一步加工中产生问题。

DE-A 4440337描述了用表面活性剂稳定的纳米悬浮剂的制备。然而，在某些情况下，高的表面活性剂浓度在生理上是不可接受的。

US 5145684和US 5399363描述了通过特别研磨加工来制备晶态纳米颗粒。然而，晶态纳米颗粒的生物利用度通常较差，并且它们还会产生由于一些活性成分的多晶形而带来的问题。

US 4826689描述了一种沉淀方法，其中获得了没有进一步加入或仅加入少量表面活性剂就得到稳定的非晶形球形颗粒。这种系统的剪切稳定性和灭菌可能性都较小。

EP-A 275796描述了胶体可分散系统的制备，其中所述系统具有粒径低于500nm的球形颗粒，该颗粒具有基质结构，但不是核芯/壳结构。

WO 97/14407描述了通过膨胀从在两亲物存在下的压缩气体、液体或超临界流体中的溶剂中制备纳米颗粒。

DE 3742473C2描述了环孢素固体颗粒与维持该颗粒分散度的稳定剂的水溶胶。在这些水溶胶中，颗粒粒径在胶体粒径范围内。该文献指出，所述水溶胶颗粒由活性成分物料组成。

然而，这些水溶胶的缺点是，水溶胶颗粒的粒径随着时间的延长显著增加。当水溶胶的分散相含有活性成分溶剂时，这种现象尤其明显。当制备水溶胶颗粒时，必须使用这种活性成分溶剂，并且然后必须将其尽可能快地除去。

水溶胶颗粒的生长是由于所谓奥斯特瓦尔德熟化，在这种熟化作用下，活性成分分子经由分散相从小水溶胶颗粒转移到大水溶胶颗粒上。这就意味着较小颗粒缓慢溶解，而较大颗粒缓慢生长。因为活性成分环孢素即使在不合溶剂的水中也会有轻微的残余溶解，所以即使在这种情况下也不能阻止水溶胶颗粒生长。

由于纳米颗粒系统的稳定性，活性成分以稳定的非晶形形式存在，并且在大量药物剂型中有着广泛应用，但是仍然有改进空间。

本发明的目的是发现改进的含有活性成分的纳米颗粒制剂。

我们已经发现，本发明的目的可通过提供下述制剂而得以实现：药物活性成分的纳米颗粒制剂，所述纳米颗粒制剂具有核芯/壳结构，其中活性成分以在聚合物基质中的X-射线非晶形形式存在于核芯中，并且壳由具有保护胶体特性的聚合物的稳定包衣基质组成。

在所述核芯中优选具有至少两个单独相，一个相由活性成分的不连续X-射线非晶形颗粒组成，另一个相是活性成分在一种或多种聚合物中的分子分散体。核芯聚合物与活性成分的用量的比例基本上决定了核芯是一个相还是两个相。

决定性因素是，当活性成分颗粒的粒径下降时，作用在物质上使其溶解的力会增加。这导致饱和溶解度增加。依据Noyes-Whitney，饱和溶解度增加会导致溶解速度提高。另一因素是生物活性物质以能量不稳定的、亚稳状态存在于本发明制剂中。如果纳米颗粒不足够稳定，在有些情况下可导致自发结晶，并且活性成分从稳定形式沉淀出来。

因此，除了稳定的壳结构之外，还要找到能经得起操作，例如混合到霜剂或膏剂内、在化妆品制剂中均化、以及灭菌期间的压力和剪切应力的溶液。

令人惊奇的是，本发明胶体活性成分制剂的水溶胶颗粒生长比基本上仅由在胶体颗粒核芯中的活性成分物料组成的已知活性成分制剂明显降低。在溶解活性成分的溶剂存在下制备含水水溶胶1小时后，颗粒生长因数为4-小于10。对于不含任何溶解活性成分的溶剂的含水水溶胶，颗粒生长降低因数为1.5-5。