[发明专利]制备β－内酰胺衍生物的方法

摘要

制备头孢呋辛酸(I)的方法其包含下述步骤(1)在酸性pH条件下用有机溶剂萃取脱乙酰基7－戊二酰基ACA(II)的水溶液(例如按照美国专利US5,801,241公开的方法);(2)干燥所得溶液,同时防止中间体的内酯化;(3)通过与氯磺酰基异氰酸酯或相似产物反应使3－位的羟甲基基团甲氨酰化;(4)在中性pH条件下用水萃取从步骤3得到的氨基甲酰基衍生物;(5)用戊二酰基酰基转移酶将头孢菌环7位上的酰胺酶促水解;(6)通过与2－呋喃基(顺－甲氧基亚氨基)乙酰氯或混合酸酐缩合使氨基酰化。

主权项

1.从脱乙酰基7-戊二酰基ACA(II)开始制备头孢呋辛酸(I)的方法，包括以下步骤：a)在pH1-3和0-15℃的条件下用有机溶剂萃取脱乙酰基7-戊二酰基ACA(II)的水溶液，得到含有脱乙酰基7-戊二酰基ACA(II)的有机相；b)将所述有机相的pH范围调整至6-8，然后在低于或等于25℃的温度下通过真空蒸馏使此相干燥；c)使脱乙酰基7-戊二酰基ACA(II)与活化异氰酸酯在-30-0℃下反应，得到(6R，7R)-7-[(4-羧基-1-氧代丁基)氨基]-3-氨基甲酰基氧甲基-头孢-3-烯-4-羧酸(III)；d)在pH6-8并且温度0-15℃的条件下用水从反应混合物中萃取所述化合物(III)；e)在pH7-9和温度20-30℃的条件下，通过戊二酰基酰基转移酶的酶促水解将化合物(III)转化成(6R，7R)-7-氨基-3氨基甲酰基氧甲基-头孢-3-烯-4-羧酸(IV)；f)将化合物(IV)与2-呋喃基(顺-甲氧基亚氨基)乙酸卤化物或酸酐缩合，得到头孢呋辛酸(I)。