[发明专利]镓盐的药物制剂

摘要

本发明涉及含有可药用镓盐(例如硝酸镓)、递送剂、和任选的一种或多种化疗剂和/或辅助化疗剂的药物制剂。

主权项

1.药物制剂，其包含(a)可药用的镓盐或其活性代谢物或前药，和(b)至少一种选自下列化合物的递送剂，和其可药用盐:(a类)2-HO-Ar-C(O)-NR⁸-R⁷-COOH 式(I)其中:Ar是苯基或萘基；其任选地被OH、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄链烯基、C₁-C₄烷氧基或C₁-C₄卤代烷氧基取代；R⁷是C₄-C₂₀烷基、C₄-C₂₀链烯基、苯基、萘基、(C₁-C₁₀烷基)苯基、(C₁-C₁₀链烯基)苯基、(C₁-C₁₀烷基)萘基、(C₁-C₁₀链烯基)萘基、苯基(C₁-C₁₀烷基)、苯基(C₁-C₁₀链烯基)、萘基(C₁-C₁₀烷基)或萘基(C₁-C₁₀链烯基)；R⁸是氢、C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷氧基；R⁷任选地被C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷氧基、-OH、-SH和-CO₂R⁹或它们的任意组合取代；R⁹是氢、C₁-C₄烷基或C₂-C₄链烯基；且R⁷任选地被氧、氮、硫或它们的任意组合中断；条件是该化合物在酸基团的α位不被氨基取代；(b类)2-OH-Ar-C(O)-NH-R¹-R²式(2)其中:Ar是苯基或萘基；Ar任选地可被C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₂-C₄链烯基、C₂-C₄炔基、芳基、芳氧基、杂环、C₅-C₇碳环、卤素、-OH、-SH、CO₂R⁶、-NR⁷R⁸或-N⁺R⁷R⁸R⁹Y^-取代；(a)R¹是C₁-C₁₆亚烷基、C₂-C₁₆亚链烯基、C₂-C₁₆亚炔基、C₆-C₁₆亚芳基、(C₁-C₁₆烷基)亚芳基或芳基(C₁-C₁₆亚烷基)；R²是-NR³R⁴或-N⁺R³R⁴R⁵Y^-；R³与R⁴独立地是氢；氧；羟基；取代的或未取代的C₁-C₁₆烷基；取代的或未取代的C₂-C₁₆链烯基；取代的或未取代的C₂-C₁₆炔基；取代的或未取代的芳基；取代的或未取代的烷基羰基；取代的或未取代的芳基羰基；取代的或未取代的烷亚磺酰基；取代的或未取代的芳基亚磺酰基；取代的或未取代的烷磺酰基；取代的或未取代的芳基磺酰基；取代的或未取代的烷氧基羰基；取代的或未取代的芳氧基羰基；R⁵独立地是氢；取代的或未取代的C₁-C₁₆烷基；取代的或未取代的C₂-C₁₆链烯基；取代的或未取代的C₂-C₁₆炔基；取代的或未取代的芳基；取代的或未取代的烷基羰基；取代的或未取代的芳基羰基；取代的或未取代的烷亚磺酰基；取代的或未取代的芳基亚磺酰基；取代的或未取代的烷磺酰基；取代的或未取代的芳基磺酰基；取代的或未取代的烷氧基羰基；取代的或未取代的芳氧基羰基；(b)R¹、R²和R⁵如上所定义；且R³与R⁴结合形成5、6或7元杂环；或被C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、芳基、芳氧基、氧代基或碳环取代的5、6或7元杂环；或(c)R²和R⁵如上所定义；且R¹与R³结合形成5、6或7元杂环；或被C₁-C₆烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、氧代基或碳环取代的5、6或7元杂环；R⁴是氢；氧；羟基；取代的或未取代的C₁-C₁₆烷基；取代的或未取代的C₂-C₁₆链烯基；取代的或未取代的C₂-C₁₆炔基；取代的或未取代的芳基；取代的或未取代的烷基羰基；取代的或未取代的芳基羰基；取代的或未取代的烷亚磺酰基；取代的或未取代的芳基亚磺酰基；取代的或未取代的烷磺酰基；取代的或未取代的芳基磺酰基；取代的或未取代的烷氧基羰基；取代的或未取代的芳氧基羰基；R⁶是氢；C₁-C₄烷基；卤素或-OH取代的C₁-C₄烷基；C₂-C₄链烯基；或卤素或-OH取代的C₂-C₄链烯基；R⁷、R⁸和R⁹独立地是氢；氧；C₁-C₄烷基；卤素或-OH取代的C₁-C₄烷基；C₂-C₄链烯基；或卤素或-OH取代的C₂-C₄链烯基；且Y是卤化物、氢氧化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、烷氧基、高氯酸盐、四氟硼酸盐或羧酸盐；(c类) 式(3)其中:R¹、R²、R³和R⁴独立地是氢、-OH、-NR⁶R⁷、卤素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基；R⁵是取代的或未取代的C₂-C₁₆亚烷基、取代的或未取代的C₂-C₁₆亚链烯基、取代的或未取代的C₁-C₁₂烷基(亚芳基)、或取代的或未取代的芳基(C₁-C₁₂亚烷基)；且R⁶和R⁷独立地是氢、氧或C₁-C₄烷基；(d类) 式(4)其中:(a)R¹、R²、R³和R⁴独立地是H、-OH、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄链烯基、C₁-C₄烷氧基、-C(O)R⁸、-NO₂、-NR⁹R¹⁰或-N⁺R⁹R¹⁰R¹¹(Y^-)；R⁸是H、-OH、C₁-C₆烷基、被卤素或-OH取代的C₁-C₄烷基、未取代的或被卤素或-OH取代的C₂-C₄链烯基、或-NR¹⁴R¹⁵；R⁹、R¹⁰和R¹¹独立地是氢、氧、未取代的或被卤素或-OH取代的C₁-C₄烷基、未取代的或被卤素或-OH取代的C₂-C₄链烯基；Y是卤化物、氢氧化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、烷氧基、高氯酸盐、四氟硼酸盐、羧酸盐、甲磺酸盐、延胡索酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、醋酸盐、葡糖酸盐、马来酸盐；R⁵是H、-OH、-NO₂、卤素、CF₃、-NR¹⁴R¹⁵、-N⁺R¹⁴R¹⁵R¹⁶(Y^-)、酰胺、C₁-C₁₂烷氧基、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂链烯基、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲或-C(O)R²²；R⁵任选地被卤素、-OH、-SH或-COOH取代；R⁵任选地被O、N、S或-C(O)-中断；R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶独立地是H或C₁-C₁₀烷基；R²²是H、C₁-C₆烷基、-OH、-NR¹⁴R¹⁵；R⁶是取代的或未取代的C₁-C₁₆亚烷基、C₂-C₁₆亚链烯基、C₂-C₁₆亚炔基、C₅-C₁₆亚芳基、(C₁-C₁₆烷基)亚芳基或芳基(C₁-C₁₆亚烷基)；R⁶任选地被C₁-C₇烷基或C₁-C₇环烷基取代；R⁷是-NR¹⁸R¹⁹或-N⁺R¹⁸R¹⁹R²⁰Y^-；R¹⁸和R¹⁹独立地是氢、氧、羟基、取代的或未取代的C₁-C₁₆烷基、取代的或未取代的C₂-C₁₆链烯基、取代的或未取代的C₂-C₁₆炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烷基羰基(例如，取代的或未取代的(C_1-6烷基)羰基)、取代的或未取代的芳基羰基、取代的或未取代的烷亚磺酰基(例如取代的或未取代的(C₁-C₆烷)亚磺酰基)、取代的或未取代的芳基亚磺酰基、取代的或未取代的烷磺酰基(例如取代的或未取代的(C_1-6烷)磺酰基)、取代的或未取代的芳基磺酰基、取代的或未取代的烷氧基羰基(例如取代的或未取代的(C_1-6烷氧基)羰基)、或取代的或未取代的芳氧基羰基；或取代或未取代的C₅-C₇杂环(即5、6或7元杂环)，其中的取代基可以是卤素或-OH；且R²⁰独立地是氢、取代的或未取代的C₁-C₁₆烷基、取代的或未取代的C₂-C₁₆链烯基、取代的或未取代的C₂-C₁₆炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的烷基羰基(例如取代的或未取代的(C_1-6烷基)羰基)、取代的或未取代的芳基羰基、取代的或未取代的烷亚磺酰基(例如，取代的或未取代的(C_1-6烷)亚磺酰基)、取代的或未取代的芳基亚磺酰基、取代的或未取代的烷磺酰基(例如，取代的或未取代的(C_1-6烷)磺酰基)、取代的或未取代的芳基磺酰基、取代的或未取代的烷氧基羰基(例如取代的或未取代的(C_1-6烷氧基)羰基)、或取代的或未取代的芳氧基羰基；或(b)R¹-R¹⁶和R²⁰如上所定义；且R¹⁸和R¹⁹合并形成五、六、或七元杂环，其任选地被氧代基中断，且是未取代的或被C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、芳基、芳氧基或碳环取代；(e类)式(5)其中:R¹、R²、R³和R⁴独立地是H、-OH、卤素、C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基、C₁-C₄烷氧基、-C(O)R⁸、-NO₂、-NR⁹R¹⁰或-N⁺R⁹R¹⁰R¹¹(R¹²)^-；R⁵是H、-OH、-NO₂、卤素、-CF₃、-NR¹⁴R¹⁵、-N⁺R¹⁴R¹⁵R¹⁶(R¹³)^-、酰胺、C₁-C₁₂烷氧基、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂链烯基、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲或-C(O)R¹⁸；R⁵任选地被卤素、-OH、-SH或-COOH取代；R⁵任选地被O、N、S或-C(O)-中断；R⁶是C₁-C₁₂亚烷基、C₂-C₁₂亚链烯基或亚芳基；R⁶任选地被C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基、C₁-C₄烷氧基、-OH、-SH、卤素、-NH₂或-CO₂R⁸取代；R⁶任选地被O或N中断；R⁷是键或亚芳基；R⁷任选地被-OH、卤素、-C(O)CH₃、-NR¹⁰R¹¹或-N⁺R¹⁰R¹¹R¹²(R¹³)^-取代；R⁸是H、C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基或-NH₂；R⁹、R¹⁰、R¹¹和R¹²独立地是H或C₁-C₁₀烷基；R¹³是卤化物、氢氧化物、硫酸盐、四氟硼酸盐或磷酸盐；且R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶独立地是H、C₁-C₁₀烷基、被-COOH取代的C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₂链烯基、被-COOH取代的C₂-C₁₂链烯基、-C(O)R¹⁷；R¹⁷是-OH、C₁-C₁₀烷基或C₂-C₁₂链烯基；且R¹⁸是H、C₁-C₆烷基、-OH、-NR¹⁴R¹⁵或N⁺R¹⁴R¹⁵R¹⁶(R¹³)；和(f类) 式(6)其中R¹、R²、R³和R⁴独立地是H、-OH、卤素、-OCH₃、-NR¹⁰R¹¹或-N⁺R¹⁰R¹¹R¹²(R¹³)^-；R⁵是H、-OH、-NO₂、-NR¹⁴R¹⁵、-N⁺R¹⁴R¹⁵R¹⁶(R¹³)^-、酰胺、C₁-C₁₂烷氧基、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂链烯基、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲或-C(O)R¹⁸；R⁵任选地被-OH、-SH或-COOH取代；R⁵任选地被O、N、S或-C(O)-中断；R⁶是C₁-C₁₂亚烷基、C₁-C₁₂亚链烯基或亚芳基；R⁶任选地被C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基、C₁-C₄烷氧基、-OH、-SH、卤素、-NH₂或-CO₂R⁹取代；R⁶任选地被O或N中断；R⁷是键或亚芳基；R⁷任选地被-OH、卤素、-C(O)CH₃、-NR¹⁰R¹¹或-N⁺R¹⁰R¹¹R¹²(R¹³)^-取代；R⁸是H或C₁-C₄烷基；R⁹是H、C₁-C₄烷基或C₂-C₄链烯基；R¹⁰、R¹¹和R¹²独立地是H或C₁-C₁₀烷基；R¹³是卤化物、氢氧化物、硫酸盐、四氟硼酸盐或磷酸盐；R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶独立地是H、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₂链烯基、O或-C(O)R¹⁷；R¹⁷是-OH、C₁-C₁₀烷基或C₂-C₁₂链烯基；且R¹⁸是-OH、C₁-C₆烷基、-NR¹⁴R¹⁵或-N⁺R¹⁴R¹⁵R¹⁶(R¹³)^-；和(g类) 式(7)其中R¹⁹是-NO₂或C(O)R²³；R²⁰是C₁-C₁₂亚烷基或C₁-C₁₂亚链烯基；R²¹是键或亚芳基；R²²是H或C₁-C₄烷基；且R²³是-OH、C₁-C₆烷基或-NH₂。