[发明专利]一种中药复方药效物质基础的虚拟筛选方法

摘要

本发明公开了一种中药复方药效物质的虚拟筛选方法：首先挑选一个化学成分基本清楚的中药复方作为研究对象，对复方中的每味中药的化学成分分子进行收集和整理，建立一个复方化学成分分子库。以该复方主要治疗功效中疗效确切、机制清楚、靶点明确的药理作用为目标，寻找或建立其对应的分子靶点。分别在所建分子药理模型下对分子库中的分子进行毒性筛选、类药性评估、分子对接评测，三个步骤次序不分先后，并依据具体情况略作增减。最后对分子库中的每个分子进行综合评价，筛选打分最高的诸个分子，经药理实验药效验证和筛选得到该复方药理作用P(i)的分子预方。预方通过剂量配比设计产生该复方药理作用P(i)的分子新复方。本发明建立的筛选方法高效快捷、经济新颖，为中药复方现代化、中药复方创新提供了一条可行性思路。

主权项

1.一种中药复方药效物质基础的虚拟筛选方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)中药复方化学成分分子库的建立对象中药复方的选择，以该复方组成药味的化学成分研究程度为衡量标准，各药味的化学成分已经基本清楚的复方作为该方法的应用对象。通过网络资源利用、文献调研建立该复方所有组成药味化学成分的分子库。(2)功能主治的分子药理建模根据该复方临床的功能主治，挑选其中应用广泛、疗效确切、机制清楚、作用靶点明确的几种药理作用，分别对其作用靶点分子建模。建模过程中广泛调研，或利用当前三维结构已确证的作用靶点，或通过同源模建用相关软件建立虚拟靶点。(3)毒性筛选运用化合物毒性预测软件对分子库中的分子进行毒性预测，淘汰毒性预测结果显示阳性的分子。(4)类药性评估运用ADME(药代动力学)预测软件或相关软件的ADME预测功能计算复方化学成分分子的类药性指数，指标包括多项，比如：分子量、氢键受体、氢键给体、可旋转键数、脂水分配系数、水溶性指数、分子极性表面积、分子体积、基于经验的药物类似性指数、化学焓变指数(分子稳定性指数)。依据各指数反映的分子类药性优劣，再给予各指数以优劣评分，指数最优者为1，指数最劣者为0。将每个分子的10项指数优劣性评分加和，得出总类药性评分。(5)分子对接评测利用分子对接软件，以复方化学成分分子为对接对象，以步骤(2)建立的药理作用P(i)(i＝1，2，3…)的分子靶点(一个或多个)为对接模板进行分子对接，利用打分函数计算出每个分子与靶点对接的给分，两个或两个以上靶点的对接打分取均数。(6)综合评分筛选P(i)药理分子模型筛选后的分子根据式I计算总分：总分＝(Ai/Am)×100×a％+(Bi/Bm)×100×b％ ……式I注：Ai代表目标分子的类药性评分，Am代表该药理模型下该分子库中类药性评分最高的分子打分Bi代表目标分子的对接打分Bm代表该药理模型下该分子库中分子对接最优的分子打分a％代表设定的类药性评测权重(根据不同的药理模型取值在30％-70％)b％代表设定的分子对接评测权重(根据不同的药理模型取值在30％-70％)a％+b％＝1以总分排序，汇总得分＞x的分子(x为不同药理模型下设定的阈值，一般大于50)，即得到该复方P(i)药理作用分子新复方预方。(7)药理实验验证与筛选步骤(6)筛选出来的分子进入药理实验药效验证。建立药理作用P(i)的体外实验或体内动物实验方案，对虚拟筛选结果进行药效验证。步骤(6)筛选出来的分子中没有通过体外或体内药理实验验证者，予以淘汰。(8)剂量配比设计采用均匀设计的方法，以步骤(7)最后得到的数个分子为影响因素，以各分子的给药剂量为因素水平，以各配比剂量下的药理实验药效观察为考察指标，综合结果给出一个最佳配比的分子新复方。