[发明专利]喜巴辛类似物的手性炔丙醇和酯中间体的制备

摘要

本申请公开了将一系列外消旋的炔丙醇转化成对应的(R)－对映体的新方法。本申请也公开了从其外消旋物对炔丙醇进行对映选择性的酯化，以制备(R)－酯。通过使用实验确定的酶，增强了对映选择性。炔丙醇和手性酯可以用于制备化合物，例如，凝血酶受体拮抗剂。本文公开的合成途径是下面的：式(I)－(VI)。

主权项

1.从式(II)化合物制备式(I)化合物的方法，所述方法包含：(a)在有解离酶存在下，使式(III)化合物与乙酸酯反应，以产生式(IV)和(V)化合物：(b)磺化式(V)化合物，以产生式(VI)磺酸酯化合物：所述式(VI)磺酸酯化合物通过用水洗涤去除，或通过将磺酸酯基团取代为乙酸酯基团，转化成式(IV)乙酸酯化合物；(c)将式(IV)化合物转化成式(II)化合物；和，(d)用式(II)化合物酯化式(VII)化合物，以产生式(I)化合物，其中R₁和R₂各自独立地选自：氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、单-和二-烷氧基烷基、链烯基、炔基、单-和二-烷基氨基、单-和二-芳氨基、(芳基)烷基氨基、(烷基)芳氨基、酰胺基、单-和二-烷基酰胺基和单-和二-芳基酰胺基，R₃选自：烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基，R₄和R₅各自独立地选自：H、羟基、氨基、硝基、酰胺基、卤素、烷基、链烯基、烷氧基、单-和二-烷氧基烷基-、烷氧基烷基、卤代(C₁-C₆烷基)-、二卤代烷基-、三卤代烷基-、环烷基、环烷基-烷基-、芳基、烷基-芳基、芳基-烷基-、硫代烷基、烷基-硫代烷基、链烯基、羟基-烷基-、氨基烷基-、-C(O)OR₇、-C(O)NR₈R₉、-烷基-C(O)NR₈R₉、-NR₁₀R₁₁和N₁₀R₁₁-烷基，或R₄和R₅与它们所附着的碳一起，形成5-10个原子的杂芳基或杂环基团，其包含氢原子、1-9个碳原子和1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中环中的氮可以与(C₁-C₄)烷基形成N-氧化物或季基团；R₇、R₈和R₉各自独立地选自：H、(C₁-C₆)烷基、苯基和苄基；且R₁₀和R₁₁各自独立地选自：H和(C₁-C₆)烷基。