[发明专利]一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法

摘要

本发明提供一种制备抗乙肝病毒药物恩替卡韦的制备方法，该方法对氧杂二环[3，1，0]己烷的衍生物2位取代基采用的保护基是对甲氧基苯基二苯甲基氧基甲基，由于空间位阻效应，该保护基不仅能有致保护目标基团，而且在脱除保护基时也易于操作进行。本发明所提的制备方法具有原料易得、工艺成本低廉、产品纯度高、收益率高等优点。

主权项

1.一种制备抗病毒药物恩替卡韦的方法，结构式如下该方法包括以下步骤：(1).环戊二烯单体与金属钠反应得环戊二烯钠盐，在惰性气体保护状态下，与苄基氯甲基醚和二异松蒎基甲硼烷反应，并用碱性水溶液和H₂O₂水溶液处理，得到化合物1，即其中反应溶剂优选为四氢呋喃，碱性水溶液优选NaOH水溶液；(2).化合物1与叔丁基过氧化氢在惰性气体保护状态下，以乙酰丙酮氧矾作催化剂反应得到化合物2，即所述反应溶剂为二氯甲烷，其中叔丁基过氧化氢以2，2，4-三甲基戊烷的溶液形式加入反应，反应结束后收集并纯化化合物2；(3).化合物2在钯炭催化剂(Pd/C)的作用下与氢气反应得到化合物3，即反应溶剂为低级脂肪醇；(4).化合物3与(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷和氢化钠在惰性气体保护状态下反应得到化合物4，即，其中反应溶剂优选为四氢呋喃，反应温疲为25～60℃，反应结束后收集并纯化化合物4；(5).化合物4与BnBr在氢化钠和四丁基溴化铵的存在下反应得到化合物5，即，反应后收集并纯化化合物5；(6).化合物5与在氢化锂的存在下，在惰性气体保护状态下反应得到化合物6，即其中反应溶剂优选为DMF，反应结束后收集并纯化化合物6；(7).化合物6与(4-甲氧基)苯基二苯基氯甲烷在TEA的存在下、在惰性气体保护状态下反应得到化合物7，即，其中反应溶剂优选为二氯甲烷，反应结束后收集并纯化化合物7；(8).化合物7在戴斯-马丁试剂和叔丁醇的存在下，在惰性气体保护状态下以二氯甲烷为溶剂进行氧化反应，得到化合物8，即反应结束后收集化合物8；(9).化合物8在NYSted试剂存在下，以二氯甲烷为溶剂进行氧化反应，得到化合物9，即(10).化合物9溶于适合溶剂中，在20℃～55℃酸性条件下脱去保护基团，得到化合物10，即其中溶剂可选择四氢呋喃、甲醇或它们任意比例的混合溶剂，所使用的酸化剂为盐酸或磷酸，最佳为3mol/L的盐酸；(11).在惰性气体保护状态下，化合物10在二氯甲烷溶剂中与三氯化硼反应，反应物在甲醇的作用下得到恩替卡韦，旋干溶剂后即得恩替卡韦粗品。(12).纯化：将恩替卡韦用适量水加热回流溶解后，静止析晶，即得到到恩替卡韦纯品，其中恩替卡韦与水的质量比为1∶(0.8～1)。