[发明专利]磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的合成方法

摘要

本发明涉及一种医药工程技术领域的(6R，12aR)－6－(1，3－苯并二氧杂环－5－基)－2－甲基－2，3，6，7，12，－12a－六氢吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4－b]吲哚－1，4－二酮的合成方法，以D－色氨酸甲酯与胡椒醛为原料制备经Pictet－Spengler环化反应生成顺式－1，3－二取代咔波啉中间体，再经过3－仲氨基的酰氨化以及最后甲氨取代并且缩合闭环得到产物即他达拉非。本发明中采用酸性条件质子溶剂将现有工艺中的关键步骤－Pictet－Spengler环化反应生成的反式－1，3－二取代咔波啉中间体转化为顺式构型，可以极大地提高咔波啉中间体的立体专一构型产率，从而提高他达拉非的整体收率达到优化改进合成工艺的目的。

主权项

1.一种(6R，12aR)-6-(1，3-苯并二氧杂环-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氢吡嗪基[1’，2’：1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的合成方法，其特征在于，包括以下合成步骤：第一步，将D-色氨酸甲酯、胡椒醛溶解在二氯甲烷中，用冰盐浴降温，缓慢滴加三氟醋酸，并搅拌，升至室温继续反应，得到顺式和反式构型产物的混合体——中间体I；第二步，将第一步中得到的中间体I溶解在水和/或甲醇溶剂中，加入盐酸催化，搅拌成为透明溶液，水浴加热升温继续反应，转化成专一构型的顺式-1，3-二取代咔波啉甲酸甲酯中间体II；第三步，将第二步得到的中间体II和碱性催化剂，室温下溶于氯仿中，冰浴降温，氮气氛围下，缓慢滴加氯乙酰氯，滴加完毕，升温继续反应，得到中间体III；第四步，将第三步得到中间体III和甲氨/乙醇溶液，室温下溶于乙醇中，氮气氛围下升温至回流，继续反应，降至室温，逐渐析出固体，减压过滤得到白色结晶，少量乙醇冲洗滤饼，真空干燥，得到产物他达拉非。