[发明专利]一种盐酸伐地那非的合成方法

摘要

本发明涉及一种盐酸伐地那非的合成方法。该方法是使用D，L－丙氨酸为原料经酰化、亲核加成反应，再与原料2－乙氧基苯甲脒盐酸盐通过两次缩合关环反应得到2－(2－乙氧苯基)－5－甲基－7－丙基－3H－咪唑[5，1－f][1，2，4]－三氮－4－酮；再通过磺化反应得到4－乙氧基－3－(3，4－二氢－5－甲基－4－氧代－7－丙基咪唑[1，5－f][1，2，4]三氮－4－酮)苯磺酸；再与N－乙基哌嗪反应得到伐地那非，通过直接成盐得到目标产物盐酸伐地那非。本发明方法操作简单，产物收率高且生产成本低，同时优化了反应路线，降低了对反应条件的要求，有利于工业化生产。

主权项

1、一种盐酸伐地那非的合成方法，其特征在于包括以下步骤：(1)将D，L-丙氨酸加入到体积比为1∶1～3的丙酮与水的混合溶剂中，再加入氢氧化钠，之后向其中滴加8～12mol/L氢氧化钠溶液和正丁酰氯，在0～8℃反应1～3小时，用盐酸调节反应液至pH＝1～3，用乙酸乙酯萃取，得到2-丁酰氨基丙酸；(2)将步骤(1)得到的产物溶于四氢呋喃中，以4-N，N二甲基吡啶为催化剂，再加入吡啶，在0～80℃滴加草酰氯单乙酯，回流反应3～6小时，得到3-丁酰胺基-2-氧代-丁酸乙酯；(3)将2-乙氧基苯甲脒盐酸盐溶于甲醇中，滴加水合肼，室温反应10～60分钟，随后加入步骤(2)得到的产物，回流反应2～5小时，用烷基氯化物萃取，水洗涤，用无水乙醚分散，得到N-(1-(3-(2-乙氧丙基)-4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-三氮-6-基)乙基)丁酰胺；(4)将上述步骤(3)得到的产物溶于醋酸中，加入三氯氧磷，在110～140℃油浴温度下，回流反应1～4小时，用Lewis碱调节水相pH＝5～8，得到2-(2-乙氧苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]-三氮-4-酮；(5)将步骤(4)得到的产物溶于浓硫酸中，室温反应8～16小时，投入饱和冰食盐水中，得到4-乙氧基-3-(3，4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑[1，5-f][1，2，4]三氮-4-酮)苯磺酸；(6)将步骤(5)得到的产物溶于烷基氯化物，加入二氯亚砜和催化剂N，N-二甲基甲酰胺，反应2～10小时，除去二氯亚砜，加入N-乙基哌嗪，反应1～6小时，用烷基氯化物萃取，饱和食盐水洗涤，得到2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮；(7)将步骤(6)得到的产物溶于浓盐酸中，加入体积比为12∶1的丙酮和水的混合溶剂，回流反应2～6小时，得到2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三氮-4-酮单盐酸盐。2、根据权利要求1的方法，其特征在于步骤(1)中丙酮与水混合溶剂的体积比为1∶1.5～2。