[发明专利]一种ZP120的固相合成方法有效

专利信息
申请号: 200710164585.0 申请日: 2007-12-11
公开(公告)号: CN101407538A 公开(公告)日: 2009-04-15
发明(设计)人: 李新宇;杨东晖 申请(专利权)人: 杭州诺泰制药技术有限公司
主分类号: C07K1/06 分类号: C07K1/06;C07K1/04;C07K7/08
代理公司: 浙江杭州金通专利事务所有限公司 代理人: 徐关寿
地址: 310052浙江省杭州*** 国省代码: 浙江;33
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摘要: 发明提供了一种ZP120:Ac-Arg-Tyr-Tyr-Arg-Trp-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2的固相合成方法,所述方法是以Fmoc-Rink Amide-MBHA树脂为原料,进行程序反应,依次连接氨基保护基,再经脱保护基、酸化、脱切侧链保护基和树脂,得到ZP120的盐,进一步可得到ZP120。本发明有益效果主要体现在(1)采用Fmoc Rink Amide-MBHA树脂作为固相合成载体,成本低;(2)以N,N-二异丙基碳二亚胺作为肽合成缩合剂,产品过程消旋化低,产品质量好、收率高;(3)采用三氟乙酸切割ZP120肽树脂,切割完毕后直接得到肽酰胺的形式,后续处理简单;(4)工艺简单,程序化,利于工业化生产。
搜索关键词: 一种 zp120 相合 成方
【主权项】:
1、一种ZP 120:Ac-Arg-Tyr-Tyr-Arg-Trp-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2的固相合成方法,其特征在于所述方法包括如下顺序步骤:(1)以Fmoc-Rink Amide-MBHA树脂为原料,进行程序反应,依次连接以下保护基:Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Trp(Boc)-OH,Fmoc-Arg(Pbf)-OH,Fmoc-Tyr(tBu)-OH,Fmoc-Tyr(tBu)-OH,Fmoc-Arg(Pbf)-OH,得到Fmoc-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Tyr(tBu)-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-NH-Rink Amide MBHA树脂;所述程序反应步骤为:先用20%的哌啶/DMF溶液室温处理脱去Fmoc-保护基;再加入1~5当量的Fmoc-保护氨基酸、1~5当量的HOBt和1~5当量的N,N-二异丙基碳二亚胺,搅拌,室温反应2~5小时,连接Fmoc-保护氨基酸;所述HOBt用二氯甲烷或二氯甲烷与N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液溶解后加入;(2)用20%的哌啶/DMF溶液室温处理,脱Fmoc-保护后得到H2N-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Tyr(tBu)-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-NH-Rink Amide MBHA树脂;(3)加入乙酸酐/DMF溶液酸化,得到Ac-Arg(Pbf)-Tyr(tBu)-Tyr(tBu)-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-NH-Rink Amide MBHA树脂;(4)用试剂K脱切侧链保护基和树脂,得到ZP120的TFA盐粗品;所述试剂K体积配比如下:TFA∶thioanisole∶H2O∶phenol∶1,2-ethanethiol=82.5∶5∶5∶5∶2.5;(5)ZP120的TFA盐粗品用5%醋酸溶液溶解,过滤,滤液经C18键合硅胶装填的反相高效液相色谱柱纯化,水/乙腈梯度洗脱后冷冻干燥,得到ZP120的TFA盐;(6)将ZP120的TFA盐用强碱型阴离子交换树脂脱去三氟醋酸根离子,冷冻干燥得到ZP120。
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