[发明专利]Himbacine类似物合成中所用的{[5″(3-氟苯基)-吡啶-2-基]甲基}膦酸二乙酯的合成

摘要

本申请公开了可用作himbacine类似物制备中的中间体的、本身可用作凝血酶受体拮抗剂的膦酸酯的新型制备方法。本文教导的化学法可以以右列流程图式(I)为例，其中R⁹选自具有1至10个碳原子的烷基、芳基杂芳基和芳烷基，且R¹¹在各处独立地选自具有1至10个碳原子的烷基、芳基杂芳基和芳烷基以及氢，X²是Cl、Br或I；X³选自Cl和Br；且PdL_n是负载型钯金属催化剂或可溶的多相钯催化剂。L-衍生化试剂是将化合物137D的醇官能团转化成可被三有机-亚磷酸酯膦酸化试剂置换的任何离去基团的部分。

主权项

1.制造具有化合物11的结构的化合物的方法：其中R¹是具有1至大约4个碳原子的烷基，其中该方法包括下列步骤：(a)使式137A的(5-卤代-吡啶-2-基)-甲醇式137A其中X²独立地选自Cl、Br或I；与X¹卤化剂反应，以制造具有化合物137的化学式的化合物，化合物137其中X¹在各处相同并选自Cl或Br，且X²如上定义；(b)使化合物137与具有式A的结构的亚磷酸酯化合物反应：式A其中R⁹选自具有1至10个碳原子的烷基、芳基、杂芳基和芳烷基，以制造化合物138：化合物138其中R⁹如上定义；(c)用HX³处理化合物138，其中X³选自Cl和Br，以沉淀式138A的相应氢卤化物盐式138A和(d)使来自步骤“c”的氢卤化物盐与具有式B的结构的3-氟苯基硼酯化合物任选地在钯催化剂存在下反应式B其中R¹¹在各处独立地选自具有1至10个碳原子的烷基、芳基杂芳基和芳烷基以及氢，以制造化合物116。