[发明专利]具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的维生素A酸类和类维生素A酸化合物的前药

摘要

通式(31)“结构式31”中这些新型的带有正电荷的维生素A酸类(retinoids)及类维生素A酸(retinoid-like)化合物的前药已被设计并合成。上述通式(31)“结构式31”中的这些化合物可由维生素A酸及其相关化合物与合适的醇、硫醇、或胺通过偶合剂，如N，N’-二环己基碳酰亚胺(DCC)、N，N’-二异丙基碳酰亚胺(DIC)、O-(苯并三氮唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(HBTU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(BOP)、苯并三氮唑-1-基-氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸酯等反应得到。这些前药的带正电荷的氨基不仅大大地提高了这些药物在水中的溶解度，而且还可与生物膜的磷酸盐端基上的负电荷结合。这种结合可轻微扰乱生物膜，为前药的亲脂部分腾出空间。当生物膜的分子移动时，由于前药的结合会导致生物膜轻微“裂开”。这会使得前药插入生物膜中。在pH为7.4时，仅约99％的氨基被质子化。当氨基未被质子化时，前药的氨基与生物膜的磷酸盐端基的结合会解离，前药会完全进入生物膜。当前药的氨基移至生物膜的另一侧并因此被质子化时，前药会进入细胞质，一种半液体的浓缩水溶液或悬浊液。结果说明这些前药透过人体皮肤的速度比维生素A酸类及类维生素A酸化合物快了约350倍。在血浆中，超过90％的前药能在几分钟内变回母药。这些前药能用于治疗任何维生素A酸类及类维生素A酸化合物可治疗的人或动物的状态。在治疗中，这些前药能透皮给药用于任何治疗，避免维生素A酸类及类维生素A酸化合物的大多数副作用。前药的控释透皮给药系统可以使血液中维生素A酸类及类维生素A酸化合物的浓度稳定在最佳的治疗浓度，提升疗效并减少维生素A酸类及类维生素A酸化合物的副作用。这些前药透皮给药的另一大好处是使用更加方便，特别是对于儿童给药。

主权项

1.由通式(1)“结构式1”所表示的化合物，结构式1其中，R代表直链或支链，-(CH₂)_n-，其中n＝0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10……，在-(CH₂)_n-中，任何CH₂可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CR₆R₆’、芳基或杂芳基，或者其他环状系统基团替代；R₁和R²各自独立时可代表相同或不同的基团，可以是H，任一1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、或炔基，芳基或杂芳基，或者共同代表-(CH₂)_n-，其中n＝2、3、4、5、6、7、8、9、10……，任何CH₂可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CR₆R₆’、芳基或杂芳基，或者其他环状系统基团替代；R₃代表H，任一1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基、或炔基，芳基或杂芳基、其中，任何CH₂可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CR₆R₆’、芳基或者杂芳基，或其他环状系统基团替代；X代表O，S或NH；X₁代表H、OH、Cl、Br、F、I、NO₂、NO、CN、SO₂R₅、COR₅、COOR₅、NR₆COR₅、SOR₅、SR₅、PO₃R₆R₆′、1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的全氟烷基，1-6个碳原子的烯基，1-6个碳原子的炔基，或1-6个碳原子的烷氧基；X₂代表H、OH、Cl、Br、F、I、NO₂、CN、SO₂R₅、COR₅、COOR₅、NR₆COR₅、SOR₅、SR₅、PO₃R₆R₆′、1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的全氟烷基，1-6个碳原子的烯基，1-6个碳原子的炔基，或1-6个碳原子的烷氧基；X₃代表H、OH、Cl、Br、F、I、NO₂、CN、SO₂R₅、COR₅、COOR₅、NR₆COR₅、SOR₅、SR₅、PO₃R₆R₆′、1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的全氟烷基，1-6个碳原子的烯基，1-6个碳原子的炔基，1-6个碳原子的烷氧基；X₄代表H、OH、Cl、Br、F、I、NO₂、CN、SO₂R₅、COR₅、COOR₅、NR₆COR₅、SOR₅、SR₅、PO₃R₆R₆′、1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的全氟烷基，1-6个碳原子的烯基，1-6个碳原子的炔基，或1-6个碳原子的烷氧基；X₅代表H、OH、Cl、Br、F、I、NO₂、CN、SO₂R₅、COR₅、COOR₅、NR₆COR₅、SOR₅、SR₅、PO₃R₆R₆′、1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的全氟烷基，1-6个碳原子的烯基，1-6个碳原子的炔基，或1-6个碳原子的烷氧基；X₆代表H、OH、Cl、Br、F、I、NO₂、CN、SO₂R₅、COR₅、COOR₅、NR₆COR₅、SOR₅、SR₅、PO₃R₆R₆′、1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的全氟烷基，1-6个碳原子的烯基，1-6个碳原子的炔基，或1-6个碳原子的烷氧基；R₄代表H、OH、Cl、Br、F、I、NO₂、CN、SO₂R₅、COR₅、COOR₅、NR₆COR₅、SOR₅、SR₅、PO₃R₆R₆′、1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的全氟烷基，1-6个碳原子的烯基，1-6个碳原子的炔基，或1-6个碳原子的卤代烷基；R₅代表H、OH、Cl、Br、F、I、NO₂、CN、SO₂R₆、COR₆、COOR₆、NR₆COR₇、SOR₆、SR₆、PO₃R₆R₆′、1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的全氟烷基，1-6个碳原子的烯基，1-6个碳原子的炔基，或1-6个碳原子的卤代烷基；R₆和R₆’各自独立时可代表相同或不同的基团，可以是H、Cl、Br、F、I、OH、NO₂、CN、SO₂R₅、COR₅、COOR₅、NR₇COR₅、SOR₅、SR₅、PO₃R₇R₇′、任一1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烯基、1-6个碳原子的炔基，或卤代烷基，或者共同代表氧(＝O)或-(CH₂)_n-，其中n＝2、3、4、5、6、7、8、9、10……，任何CH₂可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CR₇R₇’、芳基或者杂芳基，或者其他环状系统基团替代；R₇和R₇’各自独立时可代表相同或不同的基团，可以是H、Cl、Br、F、I、OH、NO₂、CN、SO₂R₅、COR₅、COOR₅、NR₆COR₅、SOR₅、SR₅、PO₃R₆R₆′、任一1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烯基、1-6个碳原子的炔基，或卤代烷基，或共同代表氧(＝O)或-(CH₂)_n-，其中n＝2、3、4、5、6、7、8、9、10……，任何CH₂可以被O、S、CH＝CH、C≡C、CR₆R₆’、芳基或者杂芳基，或者其他环状系统基团替代；A^-代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，柠檬酸根，或任何负离子；侧链上的双键可以是Z或E构型；所有R，R₁，R₂，R₃，R₄，或-(CH₂)_n-基团可以是支链或直链，可以包含C、H、O，S，N及其他原子，可以含有单键、双键、三键和环状系统。