[发明专利]一种碘他拉酸的制备方法

摘要

一种碘他拉酸的制备方法，属于X线造影剂和有机化合物合成技术领域。碘他拉酸的化学名为5－乙酰胺基－N－甲基－2，4，6－三碘间甲酰胺苯甲酸，是离子型X线造影剂碘他拉酸葡胺的原料药。本发明采用5－硝基间苯二甲酸单甲酯为原料，经酰胺化反应，无需分离直接进行催化还原反应，然后去除催化剂，用盐酸酸化后直接进行碘化反应，最后经乙酰化反应制得碘他拉酸。本发明改进的碘他拉酸制备方法反应条件温和，操作步骤短，易于实现大工业生产。

主权项

1.一种5-乙酰胺基-N-甲基-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸的制备方法，其特征是以5-硝基间苯二甲酸单甲酯为起始原料，依次经酰胺化反应，催化还原反应，碘化反应，最后乙酰化反应制得，反应路线如下：a)酰胺化反应：5-硝基间苯二甲酸单甲酯，化合物V，与质量浓度40％一甲胺水溶液进行酰胺化反应，化合物V∶一甲胺的摩尔比为1∶10～20，在装有搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，室温下加入一甲胺水溶液，待搅拌均匀后再加入5-硝基间苯二甲酸单甲酯，然后升温至60～80℃，搅拌20～25小时后结束反应，减压下蒸除溶剂，在残留液中加入蒸馏水，搅拌均匀后，产物5-硝基-N-甲基-间甲酰胺苯甲酸直接进行下一步催化还原反应；b)催化还原反应：用Pd/C催化剂对5-硝基-N-甲基-间甲酰胺苯甲酸，化合物IV，进行催化还原反应，化合物IV∶Pd/C催化剂质量比1∶0.16，室温下将前步得到的5-硝基-N-甲基-间甲酰胺苯甲酸的水溶液中，加入Pd/C催化剂，然后通入氢气，同时升温至60～90℃，常压催化氢化6～15小时后结束反应，将反应液过滤，滤饼经蒸馏水洗涤后，合并滤液，搅拌下，在滤液中加入浓盐酸至pH值至1，得到5-氨基-N-甲基-间甲酰胺苯甲酸的盐酸水溶液，无需纯化直接供下一步碘化反应；所述Pd/C催化剂中Pd的质量含量为5％；c)碘化反应：用一氯化碘对5-氨基-N-甲基-间甲酰胺苯甲酸，化合物III，进行碘化反应，化合物III∶一氯化碘的摩尔比1∶3，将前步得到的5-氨基-N-甲基-间甲酰胺苯甲酸水溶液升温至60℃，搅拌下加入一氯化碘溶液，然后升温至70～90℃，搅拌1～3小时结束反应，冷却至15℃，过滤，蒸馏水洗，烘干得5-氨基-N-甲基-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸；所述一氯化碘溶液是用一氯化碘溶于2mol/L氯化钠水溶液制得，一氯化碘∶氯化钠的摩尔比1∶1；d)乙酰化反应：用过量的乙酸酐与5-氨基-N-甲基-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸，化合物II，进行酰化反应，并用浓硫酸催化，化合物II∶乙酸酐∶浓硫酸的摩尔比1∶20～25∶0.18，室温下在反应瓶中加入5-氨基-N-甲基-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸和乙酸酐，待搅拌均匀后滴加浓硫酸，然后升温至70～90℃，反应3～6小时后结束反应，减压下蒸去乙酸酐，残留物溶于甲醇中，再加入蒸馏水，搅拌均匀后，滴加氢氧化钠水溶液，室温搅拌30分钟后，用浓盐酸调pH值至1，过滤，蒸馏水洗，烘干得5-乙酰胺基-N-甲基-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸，化合物I。