[发明专利]合成17-乙酰氧基-11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二酮的工业方法和该方法的关键中间体

摘要

本发明涉及由式(II)的3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-雌-5(10)，9(11)-二烯-17-酮合成已知的式(I)的17-乙酰氧基-11-β-[4-(二甲氨基)-苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮(下文称为CDB-4124)的方法。化合物CDB-4124属于抗激素类药。根据本发明的方法如下：i)用过氧化氢形成式(II)的3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-雌-5(10)，9(11)-二烯-17-酮的5(10)位双键上的环氧化物；ii)得到的式(III)的5，10α-环氧-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5α-雌-9(11)-烯-17-酮的17位上原位形成的氰化氢的加成；iii)用三甲基氯甲硅烷甲硅烷基化形成的式(IV)的5，10α-环氧-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-17α-羟基-5α-雌-9(11)-烯-17β-腈的17位羟基；iv)使得到的式(V)的5，10α-环氧-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-17-[三甲基-甲硅烷基-氧]-5α-雌-9(11)-烯-17β-腈与溴化4-(二甲氨基)-苯基镁格氏试剂在CuCl存在下反应(Teutsch反应)；v)用三甲基氯甲硅烷甲硅烷基化形成的式(VI)的11β-[4-(二甲基-氨基)-苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5-羟基-17α-[三甲基甲硅烷基-(氧)]-5α-雌-9-烯-17β-腈的5位羟基；vi)使得到的式(VII)的11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5，17α-二-[三甲基-甲硅烷基-(氧)]-5α-雌-9-烯-17β-腈与氢化二异丁基铝反应，并且在向反应混合物中添加酸之后；vii)水解三甲基甲硅烷基保护基团的同时，用原位形成的甲氧基-甲基格氏试剂甲氧基-甲基化得到的式(VIII)的11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5，17α-二-[三甲基-甲硅烷基-(氧)]-5α-雌-9-烯-17β-甲醛；viii)在二甲亚砜和强有机酸存在下用二环己基碳二亚胺氧化得到的式(IX)的17，20ξ-二羟基-11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3-酮的20位羟基(Swern氧化)，并且在特定情况下在进行色谱法纯化后；ix)在高氯酸存在下用乙酸酐乙酰化得到的式(X)的11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-17-羟基-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮的17位羟基，并且在特定情况下，通过色谱法纯化得到的式(I)的7-乙酰氧基-11β-[4-(二甲氨基)-苯基)]-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮。本发明还涉及式(VII)和(VIII)的新中间体。

主权项

1.一种由式(II)的3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-雌-5(10)，9(11)-二烯-17-酮合成式(I)的17-乙酰氧基-11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮的工业方法，其特征为i)用过氧化氢在式(II)的3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-雌-5(10)，9(11)-二烯-17-酮的5(10)位双键上形成环氧化物ii)在得到的式(III)的5，10α-环氧-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5α-雌-9(11)-烯-17-酮的17位上加成原位形成的氰化氢iii)用三甲基氯甲硅烷甲硅烷基化所形成的式(IV)的5，10α-环氧-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-17α-羟基-5α-雌-9(11)-烯-17β-腈的17位羟基iv)使得到的式(V)的5，10α-环氧-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-17-[三甲基-甲硅烷基-氧]-5α-雌-9(11)-烯-17β-腈与溴化4-(二甲氨基)-苯基镁格氏试剂在CuCl存在下反应(Teutsch反应)；v)用三甲基氯甲硅烷甲硅烷基化所形成的式(VI)的11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5-羟基-17α-[三甲基甲硅烷基-(氧)]-5α-雌-9-烯-17β-腈的5位羟基vi)使得到的式(VII)的11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5，17α-二-[三甲基-甲硅烷基-(氧)]-5α-雌-9-烯-17β-腈与氢化二异丁基铝反应，并且在向反应混合物中添加酸之后vii)在水解三甲基甲硅烷基保护基团同时，用原位形成的甲氧基-甲基格氏试剂甲氧基-甲基化所得到的式(VIII)的11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基-二(氧)]-5，17α-二-[三甲基-甲硅烷基-(氧)]-5α-雌-9-烯-17β-甲醛viii)在二甲亚砜和强有机酸存在下用二环己基碳二亚胺氧化所得到的式(IX)的17，20ξ-二羟基-11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3-酮的20位羟基(Swern氧化)，以及在特定情况下通过色谱法纯化后ix)在高氯酸存在下用乙酸酐乙酰化所得到的式(X)的11β-[4-(二甲氨基)-苯基]-17-羟基-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮的17位羟基，并且在特定情况下，通过色谱法纯化得到的式(I)的7-乙酰氧基-11β-[4-(二甲氨基)-苯基)]-21-甲氧基-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮。