[发明专利]一种用于合成抗癌药物的医药中间体6-氯-5-氟吲哚的制备

摘要

本发明涉及一种用于合成抗癌药物的医药中间体6-氯-5-氟吲哚的制备，包括：将3-氟-4-氨基甲苯在浓硫酸体系中反应，反应后调节pH值至中性，过滤得到3-氟-4-氨基-6-硝基甲苯；接着在浓盐酸体系中，加入亚硝酸钠溶液和氯化亚铜后，清水稀释得到3-氟-4-氯-6硝基甲苯；然后与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在分子筛干燥DMF体系中反应得到2-(甲氨基)乙烯基-4-氟-5-氯硝基苯；最后在醋酸体系中，加入铁粉反应后，使用含石油醚的混合体系重结晶得到白色6-氯-5-氟吲哚。该方法具有操作简单，对环境友好，纯度高，成本低，适合工业化生产。

主权项

1.一种用于合成抗癌药物的医药中间体6-氯-5-氟吲哚的制备，包括： (1)在质量浓度98％浓硫酸中滴加3-氟-4-氨基甲苯至溶解澄清后，降温至-10～-5℃， 再加入质量浓度65％浓硝酸混合均匀，将混合液倒入冰浴中搅拌至融化，调节pH值至 6.8～7.2，经过滤、甩干、洗涤，于35～45℃下干燥18～22h，得淡黄色固体3-氟-4-氨基-6- 硝基甲苯； (2)将3-氟-4-氨基-6-硝基甲苯与质量浓度36.5％的浓盐酸混合，搅拌溶解，降温至-5～0 ℃，加入浓度为160～180g/L的亚硝酸钠的水溶液，然后将反应液倒入含有CuCl与质量浓 度36.5％浓盐酸的混合体系中，搅拌加水稀释，经过滤、甩干、洗涤，于20℃干燥得灰白 色固体3-氟-4-氯-6硝基甲苯； (3)将3-氟-4-氯-6硝基甲苯与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛DMF·DMA溶解于4A 分子筛干燥的DMF体系中，升温加热至140℃，搅拌3h，冷却至室温，过滤后向滤液中 加水搅拌至有红色固体析出，再经过滤、甩干、洗涤，于30℃干燥24h，得红色固体2-(甲 氨基)乙烯基-4-氟-5-氯硝基苯； (4)将2-(甲氨基)乙烯基-4-氟-5-氯硝基苯、还原铁粉和质量浓度99％的冰醋酸按 3～4kg：1～3kg：25L的比例混合，加热至60℃搅拌8h，待红色原料消失后，冷却至室温， 经过滤和减压蒸馏，将残余物溶解于二氯甲烷中，清水萃取洗涤，蒸去二氯甲烷，再加入 甲苯加热至80℃，用石油醚重结晶后，即得白色晶体6-氯-5-氟吲哚。