[发明专利]阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯的制作方法

摘要

一种阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯的制作方法，它解决了现有技术工艺成本高、原材料价格昂贵等问题，其特征在于：以环氧氯丙烷为原料，经过开环加成、醇解酯化、氰化取代合成，再进行精制而成。本发明合成路线简单，原料来源丰富，设备要求低，无高温高压反应，生产的ATS-5含量超过98％，水分含量低于0.2％，对映异够体含量少于1.0％，是制造药物阿伐他汀中间体成熟生产工艺，适合于中小企业生产。

主权项

1.一种阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯的制作方法，它是以环氧氯丙烷为原料，经过开环加成、醇解酯化、氰化取代合成，再进行精制而成，其特征在于：该方法主要包括以下步骤：A、环氧氯丙烷采用水解动力学拆分技术得到S-环氧氯丙烷环氧氯丙烷R构型或者S构型与拆分剂B反应分别形成配合物R.B或S.B，经过一段时间反应后，R型环氧氯丙烷水解完全，少量的S型环氧氯丙烷水解，而剩下反应慢的S型对映体经过蒸馏得到S环氧氯丙烷，拆分剂B与环氧氯丙烷发生选择型反应，实现R型和S型环氧氯丙烷的拆分；B、4-氯-3-羟基丁腈的合成将拆分得到的S型环氧氯丙烷与硫酸和氰化钠作用下反应生成4-氯-3-羟基丁腈，反应方程式为：C、合成4-氯-3-羟基丁酸乙酯将生成的4-氯-3-羟基丁腈在酸性条件下与乙醇反应，直接得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯，生产中先向乙醇中通入无水的氯化氢气体得到10摩尔的乙醇氯化氢溶液。将4-氯-3-羟基丁腈投入乙醇氯化氢溶液，在一定温度下回流反应，即可得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯，其反应式如下：D、(R)-(-)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯的合成在乙醇水溶液中将4-氯-3-羟基丁酸乙酯中的氯离子转化为氰基，即可生成(R)-(-)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯粗品，其反应式如下：E、(R)-(-)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯的精馏将制得的(R)-(-)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯粗品加入有机夹带剂，通过共沸带出粗品中的杂质和水分。