[发明专利]N-(噻吩-2)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺类化合物在制备抗恶性肿瘤药物方面的应用

摘要

本发明通过计算机虚拟筛选，寻找细胞周期依赖性激酶CDK9(细胞周期依赖性激酶-9)的新型小分子抑制剂吡唑并[1，5-a]嘧啶类化合物，并对其活性进行生物学测定和作用机制的验证。具体是采用同源模建方法得到细胞周期依赖性激酶家族成员CDK9的三维晶体构象，用DOCK(分子对接)对小分子三维数据库进行筛选。通过MTT法肿瘤细胞生长抑制实验对挑选出的化合物进行生物活性测定，然后挑选高活性的化合物吡唑并[1，5-a]嘧啶类进行分子机制研究，验证化合物对CDK9激酶活性的抑制作用，阐明了其抑制肺癌、骨肉瘤、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤体外活性及分子作用机制。

主权项

1、具有如下结构通式(I)的N-(噻吩-2)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺类化合物在制备抗恶性肿瘤增殖方面的药物中的应用；其中：R₁、R₂、R₃为C₁-C₆的直链或支链烷基、C₁-C₄全氟烷基、C₁-C₄烷酰基、C₁-C₄酯基、C₁-C₄羧基、C₁-C₄酰胺基、C₁-C₄硫醚、C₁-C₄肼基、C₁-C₄酰肼、卤素、磺酸基、磺胺、NO₂、NH₂、-CHO、-OH、-H、苯基及取代苯基、各种杂环及取代杂环；R₁’R₂’：(CH₂)₄、CH₂＝CH₂-CH₂＝CH₂；R₂’R₃’：(CH₂)₄、CH₂＝CH₂-CH₂＝CH₂；R₁’、R₂’、R₃’为-H、C₁-C₆的直链或支链烷基、C₁-C₄全氟烷基、C₁-C₄烷酰基、C₁-C₄酯基、C₁-C₄羧基、C₁-C₄酰胺基、C₁-C₄硫醚、C₁-C₄肼基、C₁-C₄酰肼、卤素、磺酸基、磺胺、NO₂、NH₂、-CHO、-OH、-H、苯基及取代苯基、各种杂环及取代杂环；R₁、R₂、R₃、R₁’、R₂’、R₃’苯基上的取代基可以是烷基、烯基、炔基、烷氧基、醚基、硫醚基、氟烷基、羰基、酯基、羧基、酰胺基、肼基、酰肼、卤素、磺酸基、磺胺、NO₂、NH₂、-CN、-CHO、-OH，可以是单取代也可以是多取代；R₁、R₂、R₃、R₁’、R₂’、R₃’杂环包括呋喃、噻吩、吡咯、恶唑、噻唑、咪唑、异恶唑、异噻唑、吡唑、吡啶、吡喃、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、喹啉、异喹啉、苯并吡喃、嘌呤及其它嘧啶并咪唑环系、喋啶及其它嘧啶吡嗪环系；R₁、R₂、R₃、R₁’、R₂’、R₃’杂环上的取代可以是烷基、烯基、炔基、烷氧基、醚基、硫醚基、氟烷基、羰基、酯基、羧基、酰胺基、肼基、酰肼、卤素、磺酸基、磺胺、NO₂、NH₂、-CN、-CHO、-OH，可以是单取代也可以是多取代；通式I化合物药学上可接受的盐，包括盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐。