[发明专利]一种吉非替尼的制备方法

摘要

本发明公开了一种合成吉非替尼的制备新方法。本发明以3，4-二甲氧基苯甲酸(2)为原料，经硝化、脱甲基，甲酯化三步反应得到中间体2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(5)，然后与4-(3-溴丙基)吗啉反应引入烷基侧链得中间体6，硝基还原后与甲酰胺成环构建喹啉母体环8，化合物8在二氯亚砜作用下将4-位的羰基卤代生成中间体9，然后与卤素取代芳香胺3-氯4-氟苯胺反应得到目标产物吉非替尼(1)。本发明所选用的起始原料廉价易，并简化了合成路线，大大提高了原料利用率和总产率。反应所得中间体多是用重结晶方法进行提纯，或直接进行下一步反应，产率高，反应过程产生的三废少，成本低廉有利于工业生产。

主权项

一种吉非替尼新的制备方法，其特征在于：第一步：3，4‑二甲氧基‑6‑硝基苯甲酸(3)的制备以3，4‑二甲氧基苯甲酸(2)为起始原料，与浓HNO3(65％～68％)反应，制备得到硝化产物粗产物。粗产物重结晶，得到黄色固体3。其中反应温度为0℃‑40℃，优选30℃，重结晶溶剂为50％‑100％的甲醇、乙醇和异丙醇水溶液，优选95％乙醇水溶液；第二步：2‑硝基‑4‑甲氧基‑5‑羟基苯甲酸(4)的制备将第二步制得的化合物3，加入到强碱水溶液中，加热搅拌反应后用盐酸酸化，过滤得到2‑硝基‑4‑甲氧基‑5‑羟基苯甲酸(4)，其中强碱水溶液为1％‑80％的氢氧化钠、氢氧化钾水溶液，优选20％氢氧化钠水溶液；反应温度为70℃‑100℃，优选100℃；反应时间24‑56h，优选48h；第三步：2‑硝基‑4‑甲氧基‑5‑羟基苯甲酸甲酯(5)的制备将第二步制得的化合物(4)溶于甲醇中，缓慢滴入浓硫酸，加热回流得到黄色油状物粗产品，粗产品重结晶，得到2‑硝基‑4‑甲氧基‑5‑羟基苯甲酸甲酯(5)，其中重结晶的溶剂为1％‑100％的甲醇、乙醇或异丙醇水溶液，优选10％甲醇水溶液；第四步：2‑硝基‑4甲氧基‑5‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(6)的制备将第三步制备的化合物6、4‑(3‑溴丙基)吗啉或4‑(3‑氯丙基)吗啉与碳酸钾按1∶1∶1～1∶1∶2摩尔比例投料，反应温度为60℃‑80℃，优选80℃，反应溶剂为DMF或乙睛，搅拌反应12‑24h，得到中间体2‑硝基‑4甲氧基‑5‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(6)；第五步：2‑氨基‑4‑甲氧基‑5‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯(7)将第四步制备的化合物6的硝基用还原剂还原得产物2‑氨基‑4‑甲氧基‑5‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]苯甲酸甲酯7，其中所选用的还原剂为铁粉、锌粉、锡、Pd/C、Pt/C、Raney Ni或连二亚硫酸钠，优选以Pd/C、Pt/C、RaneyNi为催化剂的氢化反应等，其中10％Pd/C的用量与化合物6的质量比为10％～20％，氢气压力为0.1‑10MPa，优选0.1MPa；第六步7‑甲氧基‑6‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]喹唑啉‑4(3H)‑酮(8)的制备将第五步制备的化合物7与环合试剂在氮气保护下反应得到7‑甲氧基‑6‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]喹唑啉‑4(3H)‑酮(8)，其中环合试剂为甲酰胺，甲酸胺或甲脒的盐，甲脒的盐可选用醋酸盐、盐酸盐或硫酸盐，优选甲酰胺和甲酸胺混合物；第七步：4‑氯‑7‑甲氧基‑6‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]喹唑啉(9)的制备将七步制备的化合物8与氯化试剂在催化剂存在下反应制备得到中间体4‑氯‑7‑甲氧基‑6‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]喹唑啉(9)，其中，氯化试剂为三氯氧磷、氯化亚砜、三氯化磷或五氯化磷，优选氯化亚砜，催化剂为DMF、Et3N，反应温度为60℃‑80℃，优选80℃，反应 时间为7‑8h；第八步：4‑(3‑氯‑4‑氟苯胺基)‑7‑甲氧基‑6‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]喹唑啉(吉非替尼1)的制备将4‑氯‑7‑甲氧基‑6‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]喹唑啉(9)与3‑氯4‑氟苯胺按1∶1～1∶3摩尔比投料，回流反应得4‑(3‑氯‑4‑氟苯胺基)‑7‑甲氧基‑6‑[3‑(4‑吗啉基)丙氧基]喹唑啉粗产品，重结晶后的最终产品吉非替尼1，其中反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇，优选甲醇；重结晶溶剂为甲苯和甲醇混合溶液，体积比为1∶10‑10∶1。