[发明专利]阿扎司琼中间体的合成方法

摘要

本发明涉及阿扎司琼中间体的合成方法，包括5-氯-3硝基水杨酸甲酯在冰乙酸介质中经铁粉还原得到5-氯-3胺基水杨酸甲酯，处理后得到含5-氯-3胺基水杨酸甲酯的溶液直接和氯乙酰氯反应生成纯度较好的3-(2-氯乙酰氨基)-5氯水杨酸甲酯，同时收率较高；此方法还原比较彻底，解决了5-氯-3硝基水杨酸甲酯在甲苯，盐酸/氯化铵等非均相体系还原不完全、产品纯度差、造成向下步投料时得到的3-(2-氯乙酰氨基)-5氯水杨酸甲酯无法精制的问题。

主权项

阿扎司琼中间体的制备方法，步骤如下：(1)将3-硝基-5-氯水杨酸甲酯加入冰乙酸中搅拌30-40分钟，加水，控温30～100℃，加入还原铁粉，2.5-3小时加完，加毕，在温度30～100℃下反应5～10小时，得3-氨基-5氯水杨酸甲酯混合液；所加物料的质量比为3-硝基-5-氯水杨酸甲酯∶冰乙酸∶水∶铁粉＝1∶5～10∶5～10∶0.5～1；(2)向步骤(1)制得的混合液中加入冰乙酸，冰乙酸加量与步骤(1)中冰乙酸的用量相同，70℃搅拌30-35分钟，硅藻土过滤，除去铁泥，得滤饼；此步骤旨在使得步骤(1)生成的产物充分溶解在冰乙酸溶媒中；(3)滤饼用有机溶剂冲洗，合并滤液，搅拌10-15分钟，静置30-35分钟，分出有机溶液层；并用有机溶剂再提取一次，合并有机溶液，水洗3次，提取得3-氨基-5氯水杨酸甲酯溶液；(4)向步骤(3)的3-氨基-5氯水杨酸甲酯溶液中加入饱和NaHCO3溶液，饱和NaHCO3溶液的用量与步骤(1)中冰乙酸体积相同，降温至-1℃～0℃，控制温度在-1℃-5℃滴加氯乙酰氯，滴毕，反应2-3小时，得3-(2-氯乙酰氨基)-5氯水杨酸甲酯混合液；所述氯乙酰氯的加量与步骤(1)原料3-硝基-5-氯水杨酸甲酯的摩尔比为1∶0.9-0.95；(5)将步骤(4)制得的3-(2-氯乙酰氨基)-5氯水杨酸甲酯混合液升温至30-40℃，搅拌1-1.5小时，分出有机层；水相再次以有机溶剂提取一次，合并有机层，水洗三次，分出有机层直接进行常压蒸馏，蒸馏完毕加入甲醇或乙醇为结晶溶剂，80℃下回流搅拌2-2.5小时，得3-(2-氯乙酰氨基)-5氯水杨酸甲酯的醇溶液；(6)将步骤(5)的醇溶液降温至室温，析晶，离心分离，并用无水乙醇冲洗晶体；80℃烘干得针状晶体3-(2-氯乙酰氨基)-5氯水杨酸甲酯。