[发明专利]一种固相环化合成Laterocidin化合物的方法

摘要

本发明涉及一种固相环化合成Laterocidin化合物的方法，步骤：将氨基树脂进行脱除芴甲氧羰基后用N，N二甲基甲酰胺洗涤树脂，然后连接氨基酸获得保护的直链多肽；加入肼得到环合前体化合物；添加环合剂六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，1-羟基苯并三唑，N，N-二异丙基乙胺，得到环十肽产品。该方法可以适应用于分子结构中含有天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸或谷氨酰胺等残基结构的环肽合成，快速高效，简单易行。

主权项

1.一种固相环化合成Laterocidin化合物的方法，其特征在于步骤如下：步骤1：将氨基树脂加入反应器中，再加入脱除芴甲氧羰基试剂反应洗涤树脂，称取相当于树脂摩尔比2～5倍上载量的氨基酸加入反应器中，加入活化剂1-羟基苯并三唑和缩水剂二异丙基碳二亚胺，其中氨基酸、活化剂、缩水剂三者的摩尔比例为1∶1∶1；所述脱除芴甲氧羰基试剂的制备为：吡啶的10～30％的N，N二甲基甲酰胺溶液，摩尔比例过量1～3倍，反应15～30分钟；步骤2：按照步骤1依次连接上其它氨基酸，获得保护的直链多肽结构式其中Aa6为任意氨基酸，X＝NH；步骤3：在树脂中加脱除芴甲氧羰基试剂反应，用N，N-二甲基甲酰胺洗涤树脂；加入2％的肼反应2分钟，重复三次；然后分别用N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醇、二氯甲烷依次洗涤3次树脂，得到环合前体化合物，结构式为其中Aa5、Aa6为任意氨基酸，X＝NH；步骤4：在树脂上环合时，添加环合剂六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，1-羟基苯并三唑和N，N-二异丙基乙胺；树脂∶六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷∶1-羟基苯并三唑∶N，N-二异丙基乙胺的摩尔比例为1∶5∶5∶0.1，并加入浸没物质的有机溶剂，室温反应12小时以上；然后分别用N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醇、二氯甲烷依次洗涤3次树脂得到环合化合物；所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种或几种的混合溶剂；所述环合化合物结构式为其中Aa5、Aa6为任意氨基酸，X＝NH；步骤5：加入剪切试剂将脂肪酰环酯肽从树脂上剪下，剪切反应时间为2～5小时；滤除树脂珠，用氮气或空气流赶走滤液中的三氟乙酸，然后经冷乙醚沉淀和洗涤干燥得到Laterocidin化合物，结构式为其中Aa5、Aa6为任意氨基酸，X＝NH；所述剪切试剂为三氟乙酸、三异丙基硅烷、苯酚和水，重量比例为95∶1∶2∶2。