[发明专利]L-赤型生物喋呤的制备方法

摘要

本发明涉及L-赤型生物喋呤的制备方法，作为临床使用的非典型高苯丙氨酸血症的治疗药物(R)-2-氨基-6-[(1R，2S)-1，2-二羟基丙基]-5，6，7，8-四氢-4(3H)-喋啶酮盐酸盐的制备中间体，属于药物化学技术领域。制备方法依次为：L-(+)-阿拉伯糖1与烷基硫醇发生缩醛反应；加入磺酰氯进行磺酰化反应；还原脱除磺酸酯基；脱除缩硫醛保护基团；与肼反应得到腙类化合物；与酸酐或酰氯反应；与2，4，5-三氨基嘧啶酮反应，再加入氧化剂；脱除酰基，得到L-赤型生物喋呤。本发明通过使用无臭味的硫醇，使得反应体系无需安装除臭设备，节约成本，优化了工作环境，各步反应条件温和，周期短，易于操作。

主权项

1.L-赤型生物喋呤的制备方法，其中L-赤型生物喋呤的的结构式如式I所示，其特征在于其具体制备步骤如下：1)将L-(+)-阿拉伯糖1溶于浓盐酸，搅拌，再加入烷基硫醇，搅拌，发生缩醛反应，反应时间为10～48小时；将产物用乙酸乙酯萃取，将萃取液用干燥剂干燥，干燥后过滤除去干燥剂，得到滤液；L-(+)-阿拉伯糖1与烷基硫醇物质的量之比为1∶2～10；L-(+)-阿拉伯糖1与浓盐酸的比例关系为1g∶1～10mL；2)将步骤1)得到的滤液冷却至0℃，然后再加入磺酰氯，搅拌，反应时间为5～50小时；反应完成后用碱性水溶液洗涤数次，分层，有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后除去溶剂，得到产物3；所述的磺酰氯与步骤1)中加入的L-(+)-阿拉伯糖1的质量比为1∶1～10；3)将步骤2)得到的产物3用还原剂还原脱除磺酸酯基，得到化合物4；4)将步骤3)得到的化合物4脱除缩硫醛保护基团，得到化合物5，化合物5为5-脱氧阿拉伯糖；5)将步骤4)得到的化合物5与肼反应，反应得到腙类化合物6；所述的化合物5与肼的物质的量的比为1∶1～10；6)将步骤5)得到的腙类化合物6与酸酐或酰氯反应，转化为相应的酯类化合物7；所述的腙类化合物6与酸酐或酰氯的物质的量之比为1∶3～10；7)将步骤6)得到的酯类化合物7与2，4，5-三氨基嘧啶酮反应，反应温度为0～100℃，反应时间为1～24小时，再加入氧化剂，反应时间为0.1～10小时，得到化合物8；所述的酯类化合物7与2，4，5-三氨基嘧啶酮物质的量之比为1∶1～10；酯类化合物7与氧化剂的物质的量之比为1∶1～10；氧化剂为碘或过氧化物；8)将步骤7)得到的化合物8与酸酐或酰氯反应，得到化合物9；所述的化合物8与酸酐或酰氯的物质的量之比为1∶1～10；9)将步骤8)得到的化合物9脱除酰基，得到目标化合物I，即L-赤型生物喋呤；上述各步骤的反应式如式(2)所示：式中，R₁＝C_nH_2n+1，n≥9；R₂＝C_nH_2n+1CO，n＝1～20或R₂＝C₆H₅CO。