[发明专利]一种克林霉素磷酸酯的合成方法

摘要

本发明公开了一种克林霉素磷酸酯的合成方法，本发明所述的方法包括以下过程：盐酸克林霉素醇化物在丙酮和三氯氧磷的作用下在温度-2.0～2.0℃进行缩酮保护反应，形成丙叉克林霉素，再经酯化，水解，吸附，水洗，解吸，浓缩，粗结晶，脱色，精制和烘干后，得到了克林霉素磷酸酯成品。本发明的反应体系中采用了新的催化剂-4-二甲胺基吡啶参与酯化反应，使磷酰化反应进行完全，提高原料的转化率；同时用二次结晶法，解决了色级差和粉子溶解度不好的问题，且操作条件温和、简单；并且采用了三乙胺替代部分吡啶，也推动了酯化反应正向进行，反应周期缩短，重要的是降低了成品中的相关杂质和生产成本，提高了含量。

主权项

一种克林霉素磷酸酯的合成方法，其特征在于是由以下步骤实现的：①、缩酮保护反应：将丙酮、盐酸克林霉素醇化物、三氯氧磷按重量比2.8～3.4∶1.0∶1.6～2.0分别加入到磷酰化反应器内，并降温-2.0～2.0℃下反应4.5～5小时，得丙叉克林霉素；②、磷酰化反应：再分别按照顺序将三氯氧磷、超强亲核酯化作用的催化剂、吡啶、三乙胺按重量比0.5～0.7∶0.04～0.08∶0.6～0.8∶0.4～0.6也加入到反应器内，温度在-2.5～2.5℃下反应5.0～5.5小时，得丙叉克林霉素磷酰化化合物；③、水解反应：在水解反应器内，加15～20BV纯化水，降温0～5.0℃，搅拌，再将上述反应液，抽入反应器，抽毕，温度35～45℃下反应1.0～2.0小时，得水解液；④、稀释：在水解反应器中，加入15～20BV纯化水稀释料液，混合均匀，待吸附；⑤、吸附、水洗：树脂柱吸附，吸附流量3～5BV，吸附完毕后，用6～8BV纯化水水洗，水洗流量1～2BV，以流出废液pH4.5～6.0止，待解吸；⑥、解吸：水洗完毕后，用30～50BV甲醇对其解吸，流量为4～6BV。流出液含甲醇含量达20～30％时，收集，得解吸液；⑦、浓缩：将解吸液抽至浓缩反应器，在60～70℃减压浓缩，至呈糊状时，视浓缩结束，得浓缩液；⑧、粗结晶：在浓缩反应器中，将4.0～5.0BV乙醇加入浓缩液中，搅拌，降温至38～42℃，晶体析出，再降温至0～5℃，养晶10～12h，抽滤，至干，得粗结晶；⑨、精制脱色、烘干：将粗粉重量的0.8～1.1BV纯化水和6～8BV乙醇抽入化料器内，加热60～70℃，搅拌，溶解后，加湿粉重量的0.03～0.05BV活性炭脱色，保温过滤，压入粗结器，搅拌，降温-5.0～5.0℃，结晶，并养晶10～12h，抽滤，干燥，烘干4～5h，得成品。