[发明专利]一种头孢托罗侧链酸及其关键中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种如式(I)所示的头孢托罗侧链酸及其关键中间体5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物(II)的制备方法，所述方法为：3-氨基-5-酰胺基异噁唑(III)与异硫氰酸酯化合物(IV)在有机溶剂中发生重排反应生成5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物(II)；然后经肟化、肟羟基保护得到(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酰胺衍生物(V)；最后碱性水解制得头孢托罗侧链酸(I)；本发明有益效果主要体现在：原料简单易得、反应条件温和、后处理简便、操作简单等特点，因而具有较大的实施价值和社会经济效益。

主权项

1.一种如式(I)所示的头孢托罗侧链酸(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酸的制备方法，其特征在于所述方法为：(1)将式(II)所示的5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物、浓盐酸混合于有机溶剂A中，-30～60℃下缓慢滴加C₃～C₆的亚硝酸酯，-30～60℃保温反应1～12小时，薄层色谱跟踪反应，反应完全后，加入有机碱和三苯基氯甲烷，-30～60℃下反应1～24小时，薄层色谱跟踪反应，反应完全后，抽滤，滤饼为式(V)所示的(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酰胺衍生物粗品，所述的5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物与浓盐酸中的HCl、亚硝酸酯、有机碱、三苯基氯甲烷的物质的量比为1∶0.1～0.8∶1.0～6.0∶1.0～8.0∶1.0～10.0；(2)将式(V)所示的(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酰胺衍生物粗品与质量浓度为1～20％的无机碱水溶液混合，40～120℃下反应1～24小时后，调节反应体系pH至2.5～3.5后，冷却至5～10℃，抽滤，滤饼用有机溶剂B重结晶，干燥制得式(I)所示的头孢托罗侧链酸(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酸，所述的无机碱水溶液中无机碱的物质的量为5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-乙酰胺衍生物物质的量的2～20倍；式(II)、(V)中，R¹为C₁～C₆的烷基、C₆～C₁₀的芳基或C₆～C₁₀的取代芳基，R²为C₁～C₆的烷基或烷氧基、C₆～C₁₀的芳基或取代基为卤素、甲基、甲氧基的取代芳基。