[发明专利]一种制备恩替卡韦一水合物的方法

摘要

本发明提供了一种制备恩替卡韦一水合物的方法，通过选择合适的中间体、反应条件制备出恩替卡韦一水合物，本发明区域和立体选择性高，能够有效抑制异构体的产生。而且本发明污染少、收率高、成本低。

主权项

1.一种制备恩替卡韦一水合物的方法，其特征在于，制备步骤如下：步骤1，无水无氧条件下，极性非质子性溶剂中，二聚环戊二烯与钠反应生成环戊二烯钠，环戊二烯钠与具有结构(I)的醚在-78℃温度下反应2小时；再与硼烷-蒎烯络合物在-78℃～-20℃反应1～48小时，制得具有结构(II)的中间体A；其中，X为卤素原子；步骤2，无水无氧条件下，极性非质子性溶剂中加入催化剂、中间体A与过氧化物，在20～40℃反应1～48小时，制得具有结构(III)的中间体B；步骤3，无水无氧条件下，中间体B与碱催化剂在极性非质子性溶剂中室温搅拌1～2小时，加入卤化苄反应，制得具有结构(IV)的中间体C；步骤4，无水无氧和烷基金属化合物或金属氢化物存在条件下，极性非质子性溶剂中，中间体C与6-苄氧基鸟嘌呤在室温至回流温度范围内反应，制得具有结构(V)的中间体D；步骤5，极性非质子性溶剂中，以N，N-二甲基吡啶为催化剂，无水无氧和碱性条件下，在中间体D中引入具有结构(VI)的氨基保护基团，得到具有结构(VII)的中间体E；步骤6，无水无氧条件下，极性非质子性溶剂中，DMP和叔丁醇氧化体系将中间体E分子中的羟基氧化为羰基，得到具有结构(VIII)中间体F；步骤7，无水无氧条件下，极性非质子性溶剂中，用羰基亚甲基化试剂将所述中间体F中的羰基反应成为亚甲基；得到具有结构(IX)的中间体G；步骤8，将中间体G在0℃～70℃酸性条件下，脱除所述氨基保护基团，得到具有结构(X)中间体H；步骤9，无水无氧条件下，极性非质子性溶剂中，中间体H与三卤化硼或三卤代甲磺酸在-78℃～40℃反应0.1～5小时；反应完毕后，反应体系倒入水中，分离水相，重结晶制得恩替卡韦一水合物。