[发明专利]制备内皮素受体拮抗剂(波生坦)的方法

摘要

本发明涉及制备内皮素受体拮抗剂的方法。本发明尤其涉及4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺(波生坦)的合成。

主权项

改进的制备波生坦的方法，该方法包括以下步骤：a.通过将2‑氰基嘧啶与2‑(2‑甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯在甲醇、甲醇钠和氯化铵存在下在25℃至30℃下反应来制备(2‑甲氧基苯氧基)‑2，2′‑联嘧啶(化合物1)而不分离中间体嘧啶‑2‑甲脒盐酸盐；b.将(2‑甲氧基苯氧基)‑2，2′‑联嘧啶(化合物1)与三氯氧化磷反应得到4，6‑二氯‑5‑(2‑甲氧基苯氧基)‑2，2′‑联嘧啶(化合物2)；c.将4，6‑二氯‑5‑(2‑甲氧基苯氧基)‑2，2′‑联嘧啶(化合物2)与4‑叔丁基苯磺酰胺(化合物3)一起在碱和溶剂的存在下回流得到4‑叔丁基‑N‑[6‑氯‑5‑(2‑甲氧基苯氧基)‑4‑嘧啶基]苯磺酰胺(化合物4)；d.将4‑叔丁基‑N‑[6‑氯‑5‑(2‑甲氧基苯氧基)‑4‑嘧啶基]苯磺酰胺(化合物4)与碱金属氨化物或碱金属氢化物和乙二醇反应得到波生坦粗品；e.分离波生坦粗品；f.将波生坦粗品纯化得到纯波生坦。