[发明专利]在第59位置处具有氨基酸替换的胰岛素样生长因子-1(IGF-1)类似物

摘要

本发明涉及胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的新类似物、含有所述类似物的药物组合物和所述类似物用于治疗IGF-1受体介导的病状如身材矮小症、糖尿病治疗、神经变性病治疗和软骨修复的用途。更具体地，本发明涉及IGF-1的新类似物，其具有在第59位置处的氨基酸替换，例如(Asn59)hIGF-1(1-70)-OH(SEQ ID NO：1)，和如本文定义的其他替换。

主权项

式(I)的IGF‑1类似物，H‑A‑1‑A1‑A2‑A3‑A4‑A5‑A6‑A7‑A8‑A9‑A10‑A11‑A12‑A13‑A14‑A15‑A16‑A17‑A18‑A19‑A20‑A21‑A22‑A23‑A24‑A25‑A26‑A27‑A28‑A29‑A30‑A31‑A32‑A33‑A34‑A35‑A36‑A37‑A38‑A39‑A40‑A41‑A42‑A43‑A44‑A45‑A46‑A47‑A48‑A49‑A50‑A51‑A52‑A53‑A54‑A55‑A56‑A57‑A58‑A59‑A60‑A61‑A62‑A63‑A64‑A65‑A66‑A67‑A68‑A69‑A70‑A71‑R1，(I)其中：A‑1是Met、Ser或被缺失；A1是Gly、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu或被缺失；A2是Pro、Ala、Arg、Asp、Gln、Glu、Lys或被缺失；A3是Glu、Ala、Asp、Gln或被缺失；A4是Thr、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Ser；A5是Leu、Acc、Ala、Ile或Val；A6是Cys、D‑Cys、hCys、D‑hCys、β‑Me‑Cys、D‑β‑Me‑Cys、N‑Me‑Cys、D‑N‑Me‑Cys、Ala、Pen或D‑Pen；A7是Gly、Ala、Asn、Asp、Gln或Glu；A8是Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu或Lys；A9是Glu、Ala、Asp或Gln；A10是Leu、Acc、Ala、Ile或Val；A11是Val、Ala、Ile或Leu；A12是Asp、Ala、Arg、Asn、Gln、Glu或Lys；A13是Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Ile、Leu或Val；A14是Leu、Acc、Ala、Ile或Val；A15是Gln、Ala、Asn、Asp或Glu；A16是Phe、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Trp或Tyr；A17是Val、Ala、Ile或Leu；A18是Cys、D‑Cys、hCys、D‑hCys、β‑Me‑Cys、D‑β‑Me‑Cys、N‑Me‑Cys、D‑N‑Me‑Cys、Ala、Pen或D‑Pen；A19是Gly、Ala、Asn、Asp、Gln或Glu；A20是Asp、Ala、Asn、Gln或Glu；A21是Arg、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu或Lys；A22是Gly、Ala、Asn、Asp、Gln或Glu；A23是Phe、Ala、Trp或Tyr；A24是Tyr、Ala、Phe或Trp；A25是Phe、Ala、Trp或Tyr；A26是Asn、Ala、Asp、Gln、Glu、Ser或Thr；A27是Lys、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu或Pro；A28是Pro、Ala、Arg或Lys；A29是Thr、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu或Ser；A30是Gly、Ala、Asn、Asp、Gln或Glu；A31是Tyr、Ala、Phe或Trp；A32是Gly、Ala、Asn、Asp、Gln或Glu；A33是Ser、Ala、Thr或Val；A34是Ser、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu或Thr；A35是Ser、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu或Thr；A36是Arg、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu或Lys；A37是Arg、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu或Lys；A38是Ala、Asn、Asp、Gln或Glu；A39是Pro、Ala、Arg或Glu；A40是Gln、Ala、Asn、Asp或Glu；A41是Thr、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu或Ser；A42是Gly、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu或Lys；A43是Ile、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu或Lys；A44是Val、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Ile、Leu或Lys；A45是Asp、Ala、Arg、Asn、Gln、Glu或Lys；A46是Glu、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln或Lys；A47是Cys、D‑Cys、hCys、D‑hCys、β‑Me‑Cys、D‑β‑Me‑Cys、N‑Me‑Cys、D‑N‑Me‑Cys、Ala、Pen或D‑Pen；A48是Cys、D‑Cys、hCys、D‑hCys、β‑Me‑Cys、D‑β‑Me‑Cys、N‑Me‑Cys、D‑N‑Me‑Cys、Ala、Pen或D‑Pen；A49是Phe、Ala、Arg、Ile、Leu、Lys、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val；A50是Arg、Ala、Lys、Ser或Thr；A51是Ser、Aib、Ala、Arg、Lys或Thr；A52是Cys、D‑Cys、hCys、D‑hCys、β‑Me‑Cys、D‑β‑Me‑Cys、N‑Me‑Cys、D‑N‑Me‑Cys、Ala、Pen或D‑Pen；A53是Asp、Ala、Arg、Asn、Gln、Glu、Lys、Ser或Thr；A54是Leu、Acc、Ala、Ile或Val；A55是Arg、Ala、Ile、Leu、Lys、Phe、Trp、Tyr或Val；A56是Arg、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu或Lys；A57是Leu、Acc、Ala、Ile或Val；A58是Glu、Acc、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln或Lys；A59是Acc、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Ile、Leu、Lys、Nle、Ser、D‑Ser、Thr、Trp、Tyr或Val；A60是Tyr、Ala、Phe或Trp；A61是Cys、D‑Cys、hCys、D‑hCys、β‑Me‑Cys、D‑β‑Me‑Cys、N‑Me‑Cys、D‑N‑Me‑Cys、Ala、Pen或D‑Pen；A62是Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Ile、Leu或Val；A63是Pro、D‑Pro、Ala、Ser、Thr或被缺失；A64是Leu、D‑Leu、des‑Leu、Ala、Ile、Val或被缺失；A65是Lys、D‑Lys、des‑Lys、Ala、Arg、Ile、Leu、Val或被缺失；A66是Pro、D‑Pro、Ala或被缺失；A67是Ala、D‑Ala、Aib或被缺失；A68是Lys、D‑Lys、Ala、Arg、Ile、Leu、Val或被缺失；A69是Ser、D‑Ser、Aib、Ala、Thr或被缺失；A70是Ala、D‑Ala、Asn、Asp、Gln、Glu或被缺失；A71是Asn、Ala、Asp、Gln、Glu、Lys、Ser、Thr或被缺失；并且R1是OH或NH2；条件是残基对A6和A48、A47和A52、以及A18和A61的侧链各自形成二硫键；并且进一步地条件是当A59是Leu、Ile、Nle、Thr或Val时，则所述类似物含有至少一个额外的氨基酸替换或添加；或其可药用盐。