[发明专利]一种依折麦布关键中间体的制备方法

摘要

本发明是关于制备依折麦布关键中间体(S)‑3‑{(R)‑2‑(S)‑4‑苄氧苯基‑[4‑氟苯基胺‑甲基]‑4‑[2‑(4‑氟苯基)‑[1，3]二氧杂环戊烷‑2‑基]‑丁酰}‑4‑苯基‑噁唑烷‑2‑酮(V)方法的改进，应用改进后的方法以戊二酸酐为原料，经过九步反应，即得到目标产物依折麦布。使用本发明的方法制备依折麦布较以往的方法，缩短了反应步骤，简化了操作，提高了产品收率，解决了依折麦布工业化生产困难的问题。

主权项

一种依折麦布关键中间体的制备方法，其特征在于，将21.5g Z‑4‑羟基苯亚甲基‑4‑氟苯基胺溶于200mL干燥二氯甲烷，缓缓向溶液中加入NaOH 4.0g，DIPEA 17g，溴苄18.8g，体系在回流温度下反应3小时后冷却至‑15℃，氮气保护下向体系中滴加TiCl₄ 19.0g，Ti(OEt)₄ 4.6g，(S)‑3‑{4‑[2‑(4‑氟苯基)‑[1,3]‑二氧杂环戊烷‑2‑基]‑丁酰}‑4‑苯基‑噁唑烷‑2‑酮36.0g体系在‑15℃下搅拌3小时后薄层色谱检测反应基本完全，‑15℃下向体系中滴加醋酸10mL后升至0℃，滴加2N稀硫酸20mL后搅拌30分钟；用二氯甲烷萃取混合物，合并有机相并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤；将有机相浓缩得黄色固体，用乙醇重结晶得到产品(S)‑3‑{(R)‑2‑(S)‑4‑苄氧苯基‑[4‑氟苯基胺‑甲基]‑4‑[2‑(4‑氟苯基)‑[1,3]二氧杂环戊烷‑2‑基]‑丁酰}‑4‑苯基‑噁唑烷‑2‑酮41.0g。