[发明专利]一种盐酸帕洛诺司琼的工业化制备方法

摘要

本发明提供了一种盐酸帕洛诺司琼的工业化制备的方法，包括以下步骤：原料[1-氮杂双环（2.2.2）辛烷基-3s-基]-（1，2，3，4-四氢萘-1s-甲基）胺先与三光气、三氟化硼乙醚反应，再加入稀酸和稳定剂回流，萃取得帕洛诺司琼游离碱；将帕洛诺司琼游离碱在混合溶剂C1~C3烷基醇和丙酮中用浓盐酸成盐即得盐酸帕洛诺司琼。本发明的方法解决了现有技术使用柱纯化、后处理复杂、多次精制的缺点；本发明操作简便，生产周期短，所得产品纯度在99.5%以上，单杂在0.1%以下。

主权项

一种盐酸帕洛诺司琼的工业化制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1）将原料[1‑氮杂双环（2.2.2）辛烷基‑3s‑基]‑（1，2，3，4‑四氢萘‑1s‑甲基）胺与三光气在甲苯中10～30℃反应12～20h；其中原料[1‑氮杂双环（2.2.2）辛烷基‑3s‑基]‑（1，2，3，4‑四氢萘‑1s‑甲基）胺在甲苯中的浓度为0.05～0.2克/毫升；其中原料[1‑氮杂双环（2.2.2）辛烷基‑3s‑基]‑（1，2，3，4‑四氢萘‑1s‑甲基）胺与三光气摩尔比为1:1～1:1.2；2）向上步反应液中加入三氟化硼乙醚溶液，加热回流反应4～6小时，其中三氟化硼乙醚溶液与上步原料[1‑氮杂双环（2.2.2）辛烷基‑3s‑基]‑（1，2，3，4‑四氢萘‑1s‑甲基）胺的摩尔比为2:1～4:1；3）向上步反应液中加入1mol/L盐酸溶液，再加入稳定剂，加热回流1小时，其中盐酸溶液与甲苯的体积比为1:1～1.5:1；其中稳定剂为乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠和乙二胺四乙酸二钠钙中的一种；其中稳定剂与原料[1‑氮杂双环（2.2.2）辛烷基‑3s‑基]‑（1，2，3，4‑四氢萘‑1s‑甲基）胺的质量比为0.05:1～0.2:1；4）冷却反应液，静置分层，取水层，用氢氧化钾溶液或氢氧化钠溶液调节PH值至9，过滤，用乙酸乙酯萃取水层，合并乙酸乙酯层，浓缩得帕洛诺司琼游离碱；5）将帕洛诺司琼游离碱溶解在混合溶剂中，滴加浓盐酸调节PH至2~3，冷却析晶完全，过滤，干燥得盐酸帕洛诺司琼，其中所述的混合溶剂为C1~ C3烷基醇和丙酮，体积比为1:1~1：3；其中帕洛诺司琼游离碱在混合溶剂中的浓度为0.05~0.1克/毫升。