[发明专利]一种利奈唑胺的制备方法

摘要

本发明涉及一种利奈唑胺的制备方法，与已报道的利奈唑的制备方法相比，在氢化还原中用超临界二氧化碳做溶剂，可以减少催化剂的用量和传统溶剂的使用；另外，本方法还对中间体和最终产物的提纯作了改进，从而更有效、环保，利奈唑胺收率可达82Wt%。

主权项

一种利奈唑胺的制备方法，包括如下步骤：（1）制备3‑氟‑4‑吗啡啉硝基苯，吗啡啉、丙酮在0‑5℃冰浴中，滴加3,4‑二氟硝基苯，滴加过程中温度上升，控制在室温下反应2个小时；（2）制备3‑氟‑4‑吗啡啉苯胺: 向3‑氟‑4‑吗啡啉硝基苯通入CO2和H2，加入催化剂，在80Pa、36℃下搅拌一个小时；（3）制备N‑Cbz‑3‑氟‑4‑吗啡啉苯胺：制备的3‑氟‑4‑吗啡啉苯胺溶于丙酮和水，加入NaHCO3， 冰浴0‑5℃，滴加氯甲酸苄酯，然后将反应液倾入冰水中，析出白色固体；（4）制备（2s）3‑氯‑2‑羟基丙胺盐酸盐：室温下，向苯甲醛的乙醇溶液中加入氨水, 然后加入右旋环氧氯丙烷，制得固体（2s）3‑氯‑2‑羟基丙胺盐酸盐；（5）制备（2s）3‑氯‑2‑乙酰氧基乙酰丙胺：将化合物（2s）3‑氯‑2‑羟基丙胺盐酸盐加入二氯甲烷中，然后加入醋酸酐，反应液加热到38℃加入吡啶，反应制得中间体（2s）3‑氯‑2‑乙酰氧基乙酰丙胺；（6）制备利奈唑胺：向化合物N‑Cbz‑3‑氟‑4‑吗啡啉苯胺和 t‑BuOLi的二甲基甲酰胺溶液中，加入甲醇，搅拌30 min，反应液冰浴冷却到5 ℃，加入中间体（2s）3‑氯‑2‑乙酰氧基乙酰丙胺，反应结束后，加入饱和NH4Cl、水、 饱和食盐水、二氯甲烷提取 ，分液，水相用二氯甲烷提取，真空浓缩得油状物，在二氯甲烷和正己烷中重结晶制得利奈唑胺。