[发明专利]抑制HIV感染的小分子‑多肽缀合物

摘要

本发明属于生物医药领域，涉及一种抗HIV感染的小分子‑多肽缀合物，具体地，涉及式ISm‑L1‑Xa1EEXd1Xe1KK Xa2EE Xd2Xe2KK Xa3EEXd3Xe3KK Xa4EEXb4Xe4KK‑L2‑Chol式I所示的小分子‑多肽缀合物、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐。本发明还涉及含有上述的式I小分子‑多肽缀合物、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐的药物组合物，以及式I小分子‑多肽缀合物、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐在治疗或预防HIV感染所致相关疾病尤其是获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)的用途。

主权项

式I所示的小分子‑多肽缀合物或其无生理毒性的盐，Sm‑L1‑Xa1EEXd1Xe1KK Xa2EEXd2Xe2KK Xa3EEXd3Xe3KK Xa4EEXd4Xe4KK‑L2‑Chol式I其中，Sm为能够与HIV‑1 gp41 N‑trimer表面疏水性口袋区特异性结合的小分子化合物；L1为使得小分子能够保持空间灵活性而与靶标结合的，连接肽与小分子间的连接臂，或者L1缺失；EE‑KK为形成稳定α‑螺旋结构的残基组合，分别位于HR序列的b，c，f，g位，它们位于螺旋的外侧面，与溶剂接触，不参与与靶标残基的相互作用，利用其侧链不同电性间形成盐桥作用而形成并稳定α‑螺旋结构，其中，E为L型或D型谷氨酸，K为L型或D型赖氨酸；L2为连接多肽与胆固醇分子间的连接臂；Chol为胆固醇；其中，Sm选自如下小分子化合物：L1选自：β‑丙氨酸，6‑氨基己酸，NH2‑CH2CH2‑O‑CH2CH2‑COOH，NH2‑CH2CH2‑O‑CH2CH2‑O‑CH2CH2‑COOH，NH2‑CH2CH2‑O‑CH2CH2‑O‑CH2CH2‑O‑CH2CH2‑COOH；Xa1、Xa2、Xa3、Xa4可以相同或不同；Xa1、Xa2、Xa3选自如下D型或L型的氨基酸：丙氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸，丝氨酸；Xa4选自如下D型或L型的氨基酸：丙氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，谷酰胺，缬氨酸，丝氨酸；Xd1、Xd2、Xd3、Xd4可以相同或不同；Xd1、Xd2、Xd4选自如下D型或L型的氨基酸：丙氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸，丝氨酸；Xd3选自如下D型或L型的氨基酸：丙氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，谷酰胺，缬氨酸，丝氨酸；Xe1、Xe2、Xe3、Xe4可以相同或不同，选自如下D型或L型的氨基酸：丙氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸；L2为β‑丙氨酸‑半胱氨酸。