[发明专利]用于预防HIV性传播的杀微生物嘧啶或三嗪

摘要

本发明涉及某种含有非核苷类逆转录酶抑制剂的嘧啶或三嗪的杀微生物活性。本发明的化合物抑制人体被HIV系统感染，具体地讲，本发明的化合物预防人类的HIV性传播。

主权项

1.具有以下式(I)、式(II)或式(III)的化合物在制备用于预防HIV传播或感染的药物中的用途，其中式(I)化合物为下式及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐或立体化学异构体：其中Y为CR⁵或N；A为CH、CR⁴或N；n为0、1、2、3或4；Q为-NR¹R²，或者如果Y为CR⁵，则Q也可以为氢；R¹和R²各自独立选自氢、羟基、C_1-12烷基、C_1-12烷氧基、C_1-12烷基羰基、C_1-12烷氧基羰基、芳基、氨基、(C_1-12烷基)氨基或二(C_1-12烷基)氨基、(C_1-12烷基)氨基羰基或二(C_1-12烷基)氨基羰基，其中每个上述C_1-12烷基可任选并且各自独立地被1个或2个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、亚氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、(C_1-6烷基)氨基或二(C_1-6烷基)氨基、芳基和Het；或R¹和R²结合在一起可以形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、叠氮基或(C_1-12烷基)氨基C_1-4亚烷基或二(C_1-12烷基)氨基C_1-4亚烷基；R³为氢、芳基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基、被C_1-6烷氧基羰基取代的C_1-6烷基；和每个R⁴独立地为羟基、卤基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三卤甲基、三卤甲氧基，或者如果Y为CR⁵，则R⁴也可代表被氰基或氨基羰基取代的C_1-6烷基；R⁵为氢或C_1-4烷基；L为-X¹-R⁶或-X²-Alk-R⁷，其中R⁶和R⁷各自独立地为苯基或被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自以下的取代基取代的苯基：卤基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基；或者如果Y为CR⁵，则R⁶和R⁷也可选自被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自以下的取代基取代的苯基：氨基羰基、三卤甲氧基和三卤甲基；或者如果Y为N，则R⁶和R⁷也可选自茚满基或吲哚基，每个所述茚满基或吲哚基可被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基；如果R⁶为任选取代的茚满基或吲哚基，则最好通过稠合苯环连接到所述分子的其余部分。例如，R⁶适宜为4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基或7-吲哚基；X¹和X²各自独立地为-NR³-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)₂-；Alk为C_1-4链烷二基；或如果Y为CR⁵，则L也可选自C_1-10烷基、C_3-10烯基、C_3-10炔基、C_3-7环烷基或被1个或2个独立选自以下的取代基取代的C_1-10烷基：C_3-7环烷基、茚满基、吲哚基和苯基，其中所述苯基、茚满基和吲哚基可以被1个、2个、3个、4个或者可能5个各自独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、C_1-6烷氧基羰基、甲酰基、硝基、氨基、三卤甲基、三卤甲氧基和C_1-6烷基羰基；芳基为苯基或被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自以下的取代基取代的苯基：卤基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基、硝基和三氟甲基；Het为脂族杂环基或芳族杂环基；所述脂族杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，其中每个所述脂族杂环基可以任选被一个氧代基取代；而所述芳族杂环基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中每个所述芳族杂环基可任选被羟基取代；并且其中式(II)化合物为下式及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵和立体化学异构体：其中-b¹＝b²-C(R^2a)＝b³-b⁴＝代表一个下式的二价基：-CH＝CH-C(R^2a)＝CH-CH＝(b-1)；-N＝CH-C(R^2a)＝CH-CH＝(b-2)；-CH＝N-C(R^2a)＝CH-CH＝(b-3)；-N＝CH-C(R^2a)＝N-CH＝(b-4)；-N＝CH-C(R^2a)＝CH-N＝(b-5)；-CH＝N-C(R^2a)＝N-CH＝(b-6)；-N＝N-C(R^2a)＝CH-CH＝(b-7)；q为0、1、2；或者其中可能q为3或4；R¹为氢、芳基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基，被甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基取代的C_1-6烷基；R^2a为氰基，氨基羰基，(甲基)氨基羰基或二(甲基)氨基羰基，被氰基、氨基羰基或(甲基)氨基羰基或二(甲基)氨基羰基取代的C_1-6烷基，被氰基取代的C_2-6烯基，或被氰基取代的C_2-6炔基；每个R²独立地为羟基、卤基、任选被氰基或-C(＝O)R⁶取代的C_1-6烷基、C_3-7环烷基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6烯基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、(C_1-6烷基)氨基或二(C_1-6烷基)氨基、多卤甲基、多卤甲氧基、多卤甲硫基、-S(＝O)_pR⁶、-NH-S(＝O)_pR⁶、-C(＝O)R⁶、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH₂、-NHC(＝O)R⁶、-C(＝NH)R⁶或下式的基团：其中每个A独立地为N、CH或CR⁶；B为NH、O、S或NR⁶；p为1或2；和R⁶为甲基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基或多卤甲基；L为C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-7环烷基，其中每个所述脂族基团可以被1个或2个独立选自以下的取代基取代：^*C_3-7环烷基，^*吲哚基或异吲哚基，各自任选被1个、2个、3个或4个各自独立选自以下的取代基取代：卤基、C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多卤甲基、多卤甲氧基和C_1-6烷基羰基，^*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中每个所述芳环可任选被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自R²中限定的取代基取代；或L为-X-R³，其中R³为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中每个所述芳环可任选被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自R²中限定的取代基取代；和X为-NR¹-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)₂-；Q代表氢、C_1-6烷基、卤基、多卤C_1-6烷基或-NR⁴R⁵；和R⁴和R⁵各自独立选自氢、羟基、C_1-12烷基、C_1-12烷氧基、C_1-12烷基羰基、C_1-12烷氧基羰基、芳基、氨基、(C_1-12烷基)氨基或二(C_1-12烷基)氨基、(C_1-12烷基)氨基羰基或二(C_1-12烷基)氨基羰基，其中每个上述C_1-12烷基可任选并且各自独立地被1个或2个各自独立选自以下的取代基取代：羟基、C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基、羧基、C_1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、亚氨基、(C_1-6烷基)氨基或二(C_1-6烷基)氨基、多卤甲基、多卤甲氧基、多卤甲硫基、-S(＝O)_pR⁶、-NH-S(＝O)_PR⁶、-C(＝O)R⁶、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH₂、-NHC(＝O)R⁶、-C(＝NH)R⁶、芳基和Het；或R⁴和R⁵结合在一起可以形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、叠氮基或(C_1-12烷基)氨基C_1-4亚烷基或二(C_1-12烷基)氨基C_1-4亚烷基；Y代表羟基、卤基、C_3-7环烷基、任选被一个或多个卤原子取代的C_2-6烯基、任选被一个或多个卤原子取代的C_2-6炔基、任选被氰基或-C(＝O)R⁶取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、(C_1-6烷基)氨基或二(C_1-6烷基)氨基、多卤甲基、多卤甲氧基、多卤甲硫基、-S(＝O)_pR⁶、-NH-S(＝O)_pR⁶、-C(＝O)R⁶、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH₂、-NHC(＝O)R⁶、-C(＝NH)R⁶或芳基；芳基为苯基或被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自以下的取代基取代的苯基：卤基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤C_1-6烷基和多卤C_1-6烷氧基；Het为脂族或芳族杂环基；所述脂族杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，其中每个所述脂族杂环基可任选被一个氧代基取代；而所述芳族杂环基选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其中每个所述芳族杂环基可任选被羟基取代；Het意指包括Het的定义中提到的杂环基的所有可能的异构体，例如吡咯基也包括2H-吡咯基；合适时，所述Het基团可通过任何环碳或杂原子连接到式(II)的分子的其余部分，因此，例如，如果所述杂环基为吡啶基，则它可以是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；并且其中式(III)化合物为下式及其N氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵和立体化学异构体：其中-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表一个下式的二价基：-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；-N＝CH-CH＝CH-(a-2)；-N＝CH-N＝CH-(a-3)；-N＝CH-CH＝N-(a-4)；-N＝N-CH＝CH-(a-5)；n为0、1、2、3或4；而如果-a¹＝a²-a³＝a⁴-为(a-1)，则n也可以为5；R¹为氢、芳基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基，被甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基取代的C_1-6烷基；和每个R²独立地为羟基、卤基、任选被氰基或-C(＝O)R⁴取代的C_1-6烷基、C_3-7环烷基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6烯基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、(C_1-6烷基)氨基或二(C_1-6烷基)氨基、多卤甲基、多卤甲氧基、多卤甲硫基、-S(＝O)_pR⁴、-NH-S(＝O)_pR⁴、-C(＝O)R⁴、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH₂、-NHC(＝O)R⁴、-C(＝NH)R⁴或下式的基团：其中每个A独立地为N、CH或CR⁴；B为NH、O、S或NR⁴；p为1或2；和R⁴为甲基、氨基、甲基氨基或二甲基氨基或多卤甲基；L为C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-7环烷基，其中每个所述脂族基团被1个或2个独立选自以下的取代基取代：^*C_3-7环烷基，*吲哚基或异吲哚基，各自任选被1个、2个、3个或4个各自独立选自以下的取代基取代：卤基、C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多卤甲基、多卤甲氧基和C_1-6烷基羰基，^*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中每个所述芳环可任选被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自R²中限定的取代基取代；或L为-X-R³，其中R³为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中每个所述芳环可任选被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自R²中限定的取代基取代；和X为-NR¹-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)₂-；芳基为苯基或被1个、2个、3个、4个或5个各自独立选自以下的取代基取代的苯基：卤基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤C_1-6烷基和多卤C_1-6烷氧基；前提条件是不包括这样的式(III)化合物，其中^*L为C_1-3烷基；R¹选自氢、乙基和甲基；-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表式(a-1)的二价基；n为0或1，且R²选自氟、氯、甲基、三氟甲基、乙氧基和硝基；或^*L为-X-R³，X为-NH-；R¹为氢；-a¹＝a²-a³＝a⁴-代表式(a-1)的二价基；n为0或1，且R²选自氯、甲基、甲氧基、氰基、氨基和硝基，且R³为苯基，任选被一个选自以下的取代基取代：氯、甲基、甲氧基、氰基、氨基和硝基；并且不包括下列化合物：^*N，N′-二吡啶基-(1，3，5)-三嗪-2，4-二胺；^*(4-氯-苯基)-(4(1-(4-异丁基-苯基)-乙基)-(1，3，5)三嗪-2-基)-胺。