[发明专利]一锅法合成治疗糖尿病的药物瑞格列奈

摘要

本发明采用一锅法合成瑞格列奈的方法，用市售的(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺L-N-乙酰谷氨酸盐和4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸为原料进行制备，从而大大的缩短了反应路线，有利于生产的稳定性和连续性；对于酯化反应，用酰化剂/缚酸剂代替三苯基磷/四氯化碳进行反应，且不用对中间体进行结晶，通过一锅法直接进行水解，能够通过粗品的重结晶的方法得到符合要求的中间体，避免了柱层分离，同时废液也更易处理，同时收率也大大提高，更有利于工业化生产的顺利进行。

主权项

一锅法合成瑞格列奈的方法，包括以下步骤：A、(S)‑3‑甲基‑1‑[2‑(1‑哌啶基)苯基]丁胺的制备：在溶剂和水存在下(S)‑3‑甲基‑1‑(2‑哌啶基苯基)丁胺L‑N‑乙酰谷氨酸盐用碱常温下调节pH，经溶剂萃取、水洗、干燥剂干燥、浓缩有机溶剂等步骤后，加入下步反应所需的溶剂溶解后，直接用于下步反应。B、(S)‑4‑(2‑((4‑甲氧基苄基)(3‑甲基‑1‑(2‑(1‑哌啶基)苯基)丁基)氨基)‑2‑氧代乙基)‑2‑乙氧基苯甲酸乙酯的制备：在反应釜中加入4‑乙氧羰基‑3‑乙氧基苯乙酸、反应溶剂、酰化剂、缚酸剂、搅拌溶清，低温进行酰化后，再滴加上步制得(S)‑3‑甲基‑1‑[2‑(1‑哌啶基)苯基]丁胺溶液。TLC监测反应终点。加水萃取，经后处理，蒸出溶剂后得到的油状物，直接进行下步反应。C、瑞格列奈粗品的制备：在油状物中加入溶剂、碱性水解，TLC监测反应终点。经调酸后，处理得到瑞格列奈粗湿品。D、瑞格列奈精品的制备：瑞格列奈粗湿品中加入溶剂、溶清后加入活性炭脱色、过滤、结晶、抽滤、干燥得到瑞格列奈精品。