[发明专利]一类羟喜树碱衍生物和其制剂的制备及临床应用

摘要

本品为一类羟喜树碱的衍生物，简称联哌羟喜{化学名：(+)-(4S)-4-乙基-4-羟基-9[(4-哌啶基哌啶)羰基]-1H-吡喃并[3’，4’，6’，7’]吲哚嗪[1，2-b]喹啉-3，14-(4H，12H)二酮及其(0-10)水合物}，为广谱抗肿瘤药，对原发性肝癌、胃癌、头颈部腺源性上皮癌、白血病、直肠癌、膀胱癌等恶性肿瘤均有疗效。联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物是羟喜树碱的前体药物，在体内转化为闭环的羟喜树碱，克服了羟喜树碱制剂(注射液、冻干针、口服制剂)开环，疗效差、不稳定的缺点；水溶性好，适合制成各种类型的制剂；将联哌羟喜加不同盐类制成不同的水溶性化合物及其水合物有利于制成各种制剂，质量稳定，疗效将明显优于羟喜树碱及其制剂。联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物及其制剂有片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、注射液，大输液、冻干针。

主权项

1.一类羟喜树碱的衍生物(简称联哌羟喜)原料及无菌原料联哌羟喜化学结构式如下：化学名：(+)-(4S)-4-乙基-4-羟基-9[(4-哌啶基哌啶)羰基]-1H-吡喃并[3’，4’，6’，7’]吲哚嗪[1，2-b]喹啉-3，14-(4H，12H)二酮及其(0-10)水合物。简称联哌羟喜。联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物是羟喜树碱的前体药物，在体内转化为闭环的羟喜树碱，克服了羟喜树碱制剂(注射液、冻干针、口服制剂)开环疗效差、不稳定的缺点；水溶性好，适合制成各种类型的制剂；质量稳定，疗效高明显优于羟喜树碱并将取代羟喜树碱。其抗肿瘤谱与羟喜树碱相同，为广谱抗肿瘤药，对原发性肝癌、胃癌、头颈部腺源性上皮癌、白血病、直肠癌、膀胱癌等恶性肿瘤均有疗效。将联哌羟喜加不同盐类制成不同的水溶性化合物及其水合物(如：盐酸联哌羟喜及其水合物、硫酸联哌羟喜及其水合物、硝酸联哌羟喜及其水合物、磷酸联哌羟喜及其水合物、门冬氨酸联哌羟喜及其水合物、乳糖酸联哌羟喜及其水合物、乳酸联哌羟喜及其水合物、酒石酸联哌羟喜及其水合物、重酒石酸联哌羟喜及其水合物、枸橼酸联哌羟喜及其水合物、丙酸联哌羟喜及其水合物、甲磺酸联哌羟喜及其水合物、醋酸联哌羟喜及其水合物、亚硫酸酸联哌羟喜及其水合物、硬脂酸联哌羟喜及其水合物、烟酸联哌羟喜及其水合物、马来酸联哌羟喜及其水合物、苯甲酸联哌羟喜及其水合物、甘草酸联哌羟喜及其水合物、氢溴酸联哌羟喜及其水合物等)，有利于制成各种制剂，均为闭环，质量稳定，疗效将明显优于羟喜树碱及其制剂。联哌羟基喜盐类及其(0-10)水合物结构式有如下通式。M代表联哌的数量；HA代表各种酸；n代表酸的量；X代有水的数量；m、n、X为0至10的自然数。