[发明专利]一种天然产物(-)-海人草酸的制备方法

摘要

本发明属于化学合成领域，涉及光学活性氨基酸的不对称合成方法，具体涉及一种天然产物(-)-海人草酸(Kainic Acid)的制备方法。本合成通过铑催化的烯基硼试剂对不饱和五元内酰胺的高对映选择性1，4-加成反应合成关键的起始手性中间体。在此基础上通过底物诱导的不对称质子化反应，引入关键的第二手性中心。然后通过几步化学合成步骤，合成了天然产物(-)-海人草酸。本发明具有操作简单，路线简短，产率高，选择性好的特点。

主权项

1.一种合成(-)-海人草酸的方法，其特征在于通过下述合成步骤3～6，或步骤2～6，或步骤1～6：式中Boc代表叔丁氧羰基，R代表C_1-6烷基，R’代表C_1-4烷基，(-)-Kainic Acid代表(-)-海人草酸；其中：步骤1：在有机溶剂中和25-60℃下，以有机碱作为添加剂，2-丙烯基硼试剂在手性铑催化剂作用下对化合物1进行不对称加成反应24h-72h，制备得到化合物2；所述的化合物1、2-丙烯基硼试剂、催化剂和有机碱的摩尔比为1∶1-5∶0.03-0.10∶1-5；所述有机碱为三乙胺，吡啶或二异丙基乙基胺；步骤2：在有机溶剂中和-78-0℃下，化合物2在强碱的作用下与α-卤代乙酸烷基酯反应1-5h，制备得到化合物3；所述的化合物2、α-卤代乙酸烷基酯和强碱的当量比为1∶1-3∶1-3；所述强碱为氢化钠，二异丙基氨基锂，二(三甲基硅基胺基)钾，二(三甲基硅基胺基)钠或二(三甲基硅基胺基)锂；步骤3：在有机溶剂中和-78-0℃下，化合物3在强碱的作用下发生烯醇化0.5-2h，然后加入质子源进行动力学质子化反应0.1-1h制备得到化合物4；所述的化合物3、强碱和质子源的当量比为1∶1-3∶1-3；所述的强碱为氢化钠，二异丙基氨基锂，二(三甲基硅基胺基)钾，二(三甲基硅基胺基)钠或二(三甲基硅基胺基)锂；所述的质子源为苯甲酸，特戊酸，脯氨酸，叔丁醇，苯酚或(-)-樟脑磺酸；步骤4：在有机溶剂中和-78-25℃下，化合物4和还原试剂进行羰基还原反应1-5h，然后生成的氮杂半缩醛化合物在4-甲基苯磺酸吡啶的催化下与醇反应1-5h生成氮杂缩醛化合物5；所述的化合物4、还原试剂的当量比为1∶1-5；所述的化合物4、4-甲基苯磺酸吡啶、醇的摩尔比为1∶0.01-0.10∶100-500；所述的还原试剂为硼氢化钠或者二异丁基铝氢；所述的醇为甲醇，乙醇，异丙醇或叔丁醇；步骤5：在有机溶剂中、-78℃-0℃和路易斯酸的催化下，氮杂缩醛化合物5与氰基试剂发生反应0.5-2h制备得到化合物6；所述的氮杂缩醛化合物5、路易斯酸和氰基试剂的摩尔比为1∶0.8-2∶1-3；所述的氰基化试剂为NaCN，KCN或TMSCN，其中TMSCN表示三甲基氰硅烷；步骤6：在水中和回流温度下，化合物6在强酸或强碱的作用下发生氰基水解，同时脱除氮上的保护基团，反应12-48h得到天然产物(-)-海人草酸；所述的化合物6和强酸或强碱的摩尔比为1∶1-25；所述的强碱为一价金属氢氧化物。