[发明专利]一种R-高喜树碱中间体的制备方法

摘要

本发明涉及合成R-高喜树碱的手性中间体化合物R-CDE环(I)的制备方法。高喜树碱的化学结构中存在一个手性中心，构效关系研究表明：R构型异构体活性明显高于S构型异构体，制备R-高喜树碱的关键是获得光学纯的中间体R-CDE环(I)。本发明提供一种制备R-CDE环(I)的方法，合成路线如下：其中，R₁为氢或含C₁～C₅的直链烷基；R₂和R₃分别为氢、含C₁～C₅的直链烷基或含C₆～C₈的芳烷基。本发明提供了一种分离简便、成本低廉、收率和纯度高的R-CDE环(I)的制备方法。

主权项

1.一种R-高喜树碱中间体R-CDE环(I)的制备方法，其化学结构如下：式中R₁为氢或含C₁～C₅的直链烷基，具体步骤为：1)将(R)-3-乙酰基-4-苯基-2-噁唑烷酮类化合物(IV)溶解于溶剂配制成溶液，在强碱作用下，使(R)-3-乙酰基-4-苯基-2-噁唑烷酮类化合物(IV)酰基烯醇化为锂盐，经过不对称Aldol缩合反应获得高光学纯的化合物(V)：其中R₁为氢或C₁～C₅的直链烷基，R₂和R₃分别为氢、C₁～C₅的直链烷基或C₆～C₈的芳烷基，所说的强碱选自正丁基锂、异丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂，所说的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚或苯中的一种或几种，反应温度为-10℃～-100℃，反应时间控制在0.5～5小时；2)在碱性条件下将化合物(V)经过“一锅法”脱除硅醚保护和酰胺水解获得酸衍生物，最后在酸催化下环合成光学纯的化合物(I)：脱硅醚保护所用试剂为碱和20％-30％的过氧化氢的混合物，酰胺水解和脱硅醚保护所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾或碳酸铯，环合生成化合物I所用酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸、醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸中的一种或几种，反应温度为0℃～60℃，反应时间控制在6-24小时。