[发明专利]氟苯尼考的手性合成方法

摘要

本发明涉及到一种动物专用的氯霉素类广谱抗生素氟苯尼考的手性合成方法。本发明中以苯甲硫醚为起始的原料，先后经过酰化、溴代、合成含取代基团的氮杂丙啶、手性催化还原、氧化反应、氟化开环、脱保护以及酰化反应合成了符合药监要求的合格产品。其中，手性催化还原是在合成的催化剂trans-RuCl2[(R)-xylbinap][(S)-DPEN]的作用下，[1-取代基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲酮氢化还原得到ee值和de值较高的[1-取代基氮丙啶-2-基][4-(甲硫基)苯基]甲醇；此外氟化反应是使用价格便宜易得的氟化钾为氟化试剂，替代了目前工业上常用的价格昂贵的Ishikawa试剂，降低了生产成本。

主权项

氟苯尼考的手性合成方法，其特征在于：（1）将三氯化铝、3‑氯丙酰氯加入到二氯甲烷中，控制液温在‑5‑10 ℃之间滴加苯甲硫醚，0‑50 ℃下反应得到3‑氯‑1‑（4‑（甲硫基）苯基）‑1‑丙酮；（2）将3‑氯‑1‑（4‑（甲硫基）苯基）‑1‑丙酮溶解在二氯甲烷或氯仿中，保持液温在‑5‑10 ℃之间滴加溴的二氯甲烷或氯仿溶液，滴完后‑5‑40 ℃下反应得到2‑溴‑3‑氯‑1‑（4‑（甲硫基）苯基）‑1‑丙酮；（3）将2‑溴‑3‑氯‑1‑（4‑（甲硫基）苯基）‑1‑丙酮、R1‑NH2、三乙胺溶解在二氯甲烷或氯仿中，0‑30 ℃反应得到1‑R1 ‑2‑（4‑(甲硫基)苯基）甲酰基氮丙啶；（4）将1‑ R1 ‑2‑（4‑甲硫基苯基）甲酰基氮丙啶、手性催化剂trans‑RuCl2[(R)‑xylbinap][(S)‑DPEN]、叔丁醇钾溶解在异丙醇或叔丁醇中，20‑60个氢气大气压的条件下0‑50 ℃反应，反应结束后重结晶得到 (R)‑[(R)‑1‑ R1‑氮丙啶‑2‑基][4‑(甲硫基)苯基]甲醇；（5）将(R)‑[(R)‑1‑R1‑氮丙啶‑2‑基][4‑(甲硫基)苯基]甲醇与过硫酸氢钾加入到甲醇/四氢呋喃混合溶剂中，‑10‑20 ℃下反应得到(R)‑[(R)‑1‑R1‑氮丙啶‑2‑基][4‑(甲砜基)苯基]甲醇；（6）(R)‑[(R)‑1‑R1‑氮丙啶‑2‑基][4‑(甲砜基)苯基]甲醇与二水氟化钾和四丁基硫酸氢铵在乙腈中，回流反应得到(1R, 2S)‑2‑(R1‑氨基)‑3‑氟‑1‑[4‑(甲砜基)苯基]‑1‑丙醇；（7）(1R, 2S)‑2‑(R1‑氨基)‑3‑氟‑1‑[4‑(甲砜基)苯基]‑1‑丙醇经脱保护、酰化反应得到氟苯尼考；其中R1为苄基、二苯甲基、三苯甲基或对甲苯磺酰基。