[发明专利]米格列奈钙的制备方法

摘要

本发明涉及一种治疗II型糖尿病用药米格列奈钙原料药的制备方法。本发明以D-苯丙氨酸为起始原料，经酯化、与顺全氢异吲哚反应等一系列反应步骤制备米格列奈钙。该反应避免了以往工艺过程中高压加氢等特殊设备和操作和手性催化剂成本高问题；避免了手性拆分和拆分剂的使用，提高了收率。

主权项

1.一种米格列奈钙的制备方法，其特征在于，第一步：将D-苯丙氨酸(式I)溶解于HX溶液中，加入亚硝酸钠，制备式II化合物；式I          式II式中，X为卤素；第二步：向第一步产物式II化合物中加入醇类溶剂，再加入氯化亚砜，回流，制备式III化合物，其中醇类溶剂选自甲醇或乙醇；式II            式III式中，R选自CH₃-或CH₃CH₂-；式II化合物与氯化亚砜的摩尔比为1∶(1～2)；第三步：式IV化合物与式V化合物在有机碱存在下，制备式VI化合物，有机碱选自叔胺，如三乙胺，二异丙基乙胺，三甲胺，吡啶等，溶剂选自非质子溶剂，如甲苯，卤代烷，醚类溶剂；式IV            式V               式VI式中，Y选自-0H，或-X，X代表卤素；R1选自CH₃-或CH₃CH₂-；式IV化合物、顺全氢异吲哚、有机碱投料的摩尔比为1∶1∶(1～2)；第四步：在碱的作用下，第三步产物式VI化合物与第二步产物式III化合物作用，制备式VII化合物；式III        式VI           式VII所用的碱包括碱金属或碱土金属的氢化物，溶剂为非质子极性溶剂，选自二甲基哑砜，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；第五步：式VII化合物经过Krapcho反应去烷氧羰基化后制备式VIII化合物；式VII          式VIII反应温度为140℃-回流温度，反应的添加的盐选自氯化钠、氯化钾、氯化锂、氯化镁和氯化钙；第六步：在碱存在下，溶解式VIII化合物，再加入氯化钙溶液制备米格列奈钙；式VIII                米格列奈钙碱选自氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾。